近日，南开大学化学学院/元素有机化学全国重点实验室曹婵团队在国际顶级化学期刊《Journal of the American Chemical Society》 (JACS) 上合作发表了题为“Distinct Effects of Extracellular Domain and Antibody Binding on HER2 Transmembrane and Juxtamembrane Region Unveiled by NMR and EPR”的研究论文。该研究通过结合蛋白质定点标记、氟核磁共振 (¹⁹F NMR)、脉冲偶极电子顺磁共振 (PD-EPR) 以及磷脂纳米盘构建策略 (NMPCR) 等多种技术，揭示了肿瘤靶点HER2受体跨膜区域在近生理膜环境下的动态行为及其胞外域引入或抗体结合下的构象变化，为HER2的肿瘤靶向治疗手段提供了全新视角和理论基础。
图1 磷脂双分子层中跨膜区特异性标记的HER2受体
HER2是一种重要的跨膜受体酪氨酸激酶，是人表皮生长因子受体 (EGFR) 家族的关键成员，在乳腺癌等多种肿瘤中高表达。HER2通过其胞外域和跨膜区域的同源或异源二聚化，介导下游信号通路的异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖与转移。近年来，虽然蛋白质晶体学和冷冻电镜Cryo-EM等技术揭示了HER2胞外域 (ECD)、激酶结构域和抗体结合的结构特征。然而，目前尚缺乏直接的生化和结构证据来阐明HER2跨膜区域的构象特征，以及抗体结合后是否引发跨膜区的动态变化。
图2 高灵敏度的¹⁹F NMR化学探针
该研究发展了一种高效的膜内定点标记的磷脂纳米盘构建策略 (NMPCR)，成功构建了膜内不同位点定点标记的近天然膜环境下的HER2研究体系 (图1)，设计并比较了适用于膜蛋白研究的高灵敏¹⁹F NMR化学探针 (图2)，结合蛋白质定点标记化学、¹⁹F NMR和PD-EPR技术，系统性的表征了HER2跨膜受体在磷脂双分子层中跨膜区和近膜结构域的动态特征 (图3)，发现了抗体结合对其跨膜区域关键位点动态行为的影响 (图4)。研究发现，HER2的胞外域对跨膜-近膜区域具有显著的构象限制作用，并且抗体结合能够引发近膜区域的显著构象变化，为HER2信号转导机制的理解提供了新的结构生物学依据。
图3 HER2跨膜受体在磷脂双分子层中跨膜-近膜结构域的动态特征
该研究为HER2跨膜区域的动态机制研究提供了全新视角，首次揭示了HER2胞外域及抗体结合对跨膜区域构象的远程调控作用。这些发现不仅深化了对HER2信号转导分子机制的理解，为开发基于HER2的靶向癌症治疗策略提供了重要的理论支持，更为其他类似受体的动态特征研究提供了技术支撑。
图4 抗体结合对HER2跨膜区域关键位点动态行为的影响
该研究的第一作者为南开大学博士生周小晖同学，曹婵、杨茵和苏循成为共同通讯。研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划青年项目以及南开大学中央高校基本科研业务费的支持。
导师信息
曹婵，南开大学化学学院/元素有机化学全国重点实验室/化学生物学系课题组组长（PI），研究员，博士生导师，南开大学百名青年学科带头人。曹婵博士于2017年获南开大学博士学位，在博士期间，入选国家建设高水平大学公派研究生项目，于2014年-2017年赴美国哈佛大学医学院从事基础科学研究，2017年起在哈佛大学医学院从事博士后研究，2021年3月入职南开大学化学学院/元素有机化学全国重点实验室组建独立课题组，研究方向为跨膜受体的化学生物学，致力于药物靶向跨膜受体信号转导新机制的发现与调控新策略的发展。现承担多项国家级科研项目，任中国化学会女化学工作者委员会委员，教育部化学“101计划”核心教材《化学生物学》《化学生物学实验》教材编委会成员。迄今发表多篇国际高水平研究论文，包括J. Am. Chem. Soc. Chem.（通讯作者）、Angew. Chem.（通讯作者）、PNAS（第一作者），Nature（共同第一作者）等，申请中国和国际专利多项。
课题组尚有2026年秋季“申请-考核”制博士名额，欢迎拥有化学生物学、生物化学、细胞生物学等领域研究背景的同学加入团队。请有意者发送简历至:chancao@nankai.edu.cn。
论文信息
Distinct Effects of the Extracellular Domain and Antibody Binding on HER2 Transmembrane and Juxtamembrane Regions Unveiled by NMR and EPR
Xiaohui Zhou, Yijie Liang, Xing Zhang, Jialu Geng, Yating Chen, Yin Yang*, Xun-Cheng Su*, Chan Cao*
J. Am. Chem. Soc.2026.
DOI: 10.1021/jacs.5c11966.
