手性共轭二烯基烯丙醇不仅广泛存在于天然产物与药物分子中，作为重要的生物活性结构单元，还被广泛用作有机合成中的关键砌块。因此，开发通用、高效的手性共轭二烯醇合成方法一直是有机合成领域的重要目标。目前，传统方法多依赖于预先制备的烯基金属试剂与醛加成，但流程繁琐、原子经济性低。还原偶联策略虽可利用烯基卤化物或炔烃在还原剂作用下原位生成烯基金属物种，但同样面临原子经济性不足等限制。相比之下，若能直接以结构简单的1,3-二烯作为亲核试剂对醛高效加成，无疑将为手性共轭二烯醇的合成提供更理想的新策略。然而，实现这类不对称直接加成反应，在催化体系的设计与构建上仍面临诸多挑战。
近年来，南开大学肖力军课题组一直致力于“氧化环金属化”策略下过渡金属催化合成新方法的研究，在镍催化烯烃与多种不饱和化合物高效偶联转化方面取得了系列进展。此前，团队已报道包括二烯与醛的一系列官能化偶联以及还原偶联反应（J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 19195; J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 22157; J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 45648; Angew. Chem. Int. Ed., 2025, 64, e202504494）。这些工作均以烯烃π键的加成为核心，产物均为烯烃官能化产物，难以保留共轭二烯骨架。近日，肖力军课题组设计并合成了一类基于手性二胺骨架的二胺基亚磷酸酯配体，首次实现了镍催化1,3-二烯对醛的直接不对称加成，为高效、原子经济地合成手性二烯醇提供了新方法（图1）。该方法不仅展现出优异的区域选择性和对映选择性，还兼具温和的反应条件和良好的官能团兼容性。值得一提的是，这类新型手性二胺基亚磷酸酯配体合成简便、结构可调，有望在更多不对称催化反应中展现广泛应用价值。
图1. 镍催化1,3-二烯对醛的不对称加成反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在具体研究中，作者以环己基甲醛与苯基-1,3-二烯为模型底物，对多种常用手性配体进行了系统筛选（图2）。结果发现，传统手性配体多数反应活性低且对映选择性差，仅有部分富电子单膦配体能生成微量目标产物。针对这一挑战，研究团队设计开发了新型手性单齿二胺基亚磷酸酯配体，并通过对磷、氮原子的取代基结构优化，最终确定L12为最优配体。在镍催化、甲醇/乙腈混合溶剂、室温条件下，该体系可高效合成目标手性二烯醇，分离产率高达72%，对映选择性达91%。由此建立了反应的最优条件。
图2. 反应条件的建立。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最优条件下，团队对底物范围进行了详细考察。对于醛底物（图3），无论是直链、环状还是桥环脂肪醛，都能顺利参与反应，生成高光学纯度的手性二烯醇。部分天然产物（如产物3f）也可一步高效合成。此外，含酯、氟、醚、酰胺等官能团的醛，以及来自药物分子和复杂天然产物结构的衍生醛，均可获得良好产率和选择性。
图3. 醛底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
1,3-二烯底物的兼容性同样广泛（图4）：无论是对位、间位取代的芳基二烯，还是二茂铁、苯并呋喃、吡啶等杂芳基取代的二烯，在本体系下均可高效反应，产率良好至优异，并获得高的对映选择性。然而，对于烷基取代的1,3-二烯，反应收率相对较低，对映选择性则在中等以上。
图4. 1,3-二烯底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为验证方法的实际应用前景，作者将反应规模扩大至5 mmol，即使催化剂用量降至7 mol%，依然维持高产率及高对映选择性（图5）。进一步研究表明，所合成的手性二烯醇可顺利转化为多种高值合成中间体，体现出良好的合成应用潜力。
图5. 反应产物转化与应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
机理研究方面，作者通过氘标记实验、动力学同位素效应及产物分解等多组对照实验（图6），初步明确了反应机理并推测烯烃端位C(sp2)–H键的断裂为反应的速率决定步骤。
图6. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
密度泛函理论（DFT）计算进一步揭示（图7），反应首先由手性配体镍(0)络合物与醛及1,3-二烯配位，在经氧化环化生成关键环镍中间体，之后通过甲醇参与的开环及氢转移过程获得产物并再生催化剂。理论分析显示，该手性二胺基亚磷酸酯配体凭借其优异的给电子能力促进氧化环化，并通过丰富的非共价作用位点与镍形成理想的手性环境，稳定关键中间体，从而确保了体系的高活性与高对映选择性。
图7. DFT计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
综上所述，肖力军团队通过设计合成新型手性单齿二胺基亚磷酸酯配体，实现了镍催化1,3-二烯对醛的直接不对称加成，为手性二烯醇的绿色合成开辟了新途径。该方法具备温和条件、高原子经济性、广泛的底物兼容性与优良的官能团耐受性，对手性砌块合成及相关药物分子的合成具有重要意义。相关研究不仅丰富了手性单膦配体体系，也为过渡金属催化的不对称羰基加成反应研究提供了新思路。
本研究成果发表在Angewandte Chemie International Edition上，通讯作者为南开大学肖力军研究员，博士研究生刘祥瑞为第一作者。该工作获得国家自然科学基金、科技部重点研发计划、元素有机化学全国重点实验室、有机新物质创造前沿科学中心、以及物质绿色创造与制造海河实验室大力支持。
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Nickel-Catalyzed Enantioselective Direct Addition of 1,3-Dienes to Aldehydes Enabled by Chiral Monodentate Diamidophosphite Ligands
Xiang-Rui Liu, Xiao-Yuan Luo, Yu-Qing Wang, Wen-Jing Nan, Mei-Yu Liu, Wei-Guo Xiao, Mengchun Ye, Qi-Lin Zhou, Li-Jun Xiao*
Angew. Chem. Int. Ed., 2026, DOI: 10.1002/anie.2370635
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