仇友爱课题组Nat. Catal.：电化学镍催化烷基卤化物还原交叉偶联构筑C(sp³)−C(sp³)键-元素有机化学国家重点实验室

研究成果

仇友爱课题组Nat. Catal.：电化学镍催化烷基卤化物还原交叉偶联构筑C(sp³)−C(sp³)键

来源：X-MOL资讯 发布时间：2024/02/26

C(sp ³ )−C(sp ³ )键广泛存在于生物活性物质、功能性聚合物和材料等各种有机分子中，并且药物分子结构中C(s p ³)原子的比例可以改变分子的空间构型和亲水/疏水性质，从而影响其性能。因此，在现代有机合成中对于高效构建 C(sp ³ )−C(sp ³ )键的方法备受关注。传统构建 C(sp ³ )−C(sp ³ )键通常涉及烷基卤化物与s p ³杂化碳亲核试剂（如格氏试剂、有机锌和有机硼等有机金属试剂）之间的反应（图1A），通过过渡金属催化的交叉偶联或直接亲核取代反应进行。然而，由于有机金属试剂的制备、处理、稳定性和对官能团的耐受性等问题，它们的实际应用非常受限。值得注意的是，这些有机金属亲核试剂通常是通过有机卤化物制备，使用常见易得的烷基卤化物亲电交叉偶联（cross-electrophile coupling，XEC）构筑 C(sp ³ )−C(sp ³ )键不仅可以减少反应步骤，简化反应操作，提高经济效益，还可以显著提高官能团兼容性（图1B）。从合成设计的角度来看，能设计出通过简单的耦合反应可以实现更普适的反应性和兼容性是非常有必要的，但是化学计量还原剂和攫卤试剂的使用限制了其被广泛应用的可能。

图1. 构建C(sp ³ )−C(sp ³ )键的交叉偶联反应

有机电合成通过单电子转移（SET）过程生成活性自由基物种的能力创造了广泛的合成机会，并且它能利用可再生和易得的电能来取代传统的氧化还原试剂，从而避免使用化学计量的化学品和减少化学废物。最近，林松团队通过在一种卤化物底物中安装活化基团（硼基、硅基等）来区分不同烷基卤化物的还原，通过 S _N 2机制实现了卤代烷烃的电化学亲电交叉偶联，但是从另一方面来说底物中必须存在的活性基团也使其在有机合成中的实际应用受到限制（图1C）。所以发展一种更通用、高效的未活化烷基卤化物偶联方法构建 C(sp ³ )−C(sp ³ )尤为重要。

然而，使用两个简单的不同未活化烷基卤化物的选择性交叉偶联构建 C(sp ³ )−C(sp ³ )仍然极具挑战，需要克服以下难题：（a）如何避免自偶联反应，如何识别两种结构、电子甚至空间相似的未活化烷基卤化物，最终实现选择性地交叉偶联；（b）如何在不影响敏感官能团的情况下实现烷基卤化物的精准还原，高效实现生物活性分子的后期转化；（c）还原生成高活性的烷基自由基，如何避免还原氢化等副反应的发生。

南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室 仇友爱课题组聚焦于有机电化学的研究，基于“电化学还原交叉偶联策略（eXEC）”高效实现了一系列电化学还原羧化、还原氘化及还原烷基化反应等（ Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207746; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214710; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202312803; Nat. Commun. 2022, 13, 3774; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210201; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306679; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202311941; Nat Commun. 2023, 14, 6467.; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115178）。近日，南开大学仇友爱课题组报道了 电化学镍催化烷基卤化物交叉偶联构筑C(sp³)−C(sp³)键，实现了不同未活化烷基卤化物的交叉偶联反应（图2）。

图2. 电化学镍催化烷基卤化物交叉偶联构建C(sp ³ )−C(sp ³ )键

该反应可通过不同配体去调控不同烷基卤化物的交叉偶联，适用于1°、2°、3°级卤化物。同时该反应具有广泛的底物耐受性和官能团兼容性，并且适用于广泛的后修饰天然产物分子。作者通过一系列的机理试验和DFT计算，证明了交叉偶联的高选择性是由不同底物的还原电势差异、位阻效应及所添加底物的浓度差共同决定的。

图3. 反应底物范围

该方法通过不同配体的调控实现了1°−1°、1°−2°、1−3°或2−2°卤化物的交叉偶联（图3），同时具有广泛的官能团耐受性。例如一级卤化物的烷基链上可以兼容带有各种拉电子基团和给电子基团的苯环，含吲哚，噻吩等一些杂环结构的底物也能顺利发生反应。值得注意的是羟基、羧基、烯烃等一些活泼官能团也不影响偶联反应的发生。此外，对于一些后修饰的天然产物、糖、以及生物活性相关化合物也有良好的反应性（图4A）。

图4. 反应的应用

为了充分展示该反应的应用潜力，作者以卤化物为起始原料可以实现烷基链的多样化可控增长（图4B）。同时该反应也可以实现克级规模的反应（图4C）。重要的是，在该电化学条件下，一些之前需要多步合成重要化合物，可以以较好的收率一步合成 (图4D, 4E)，这种通过非极性键的切断来构建一些重要的生物活性分子的策略，也为天然产物的合成提供新的思路。另外，当两种卤化物底物比例为1：1.5时也能顺利实现交叉偶联反应（图4F）。

图5. 机理研究

为了探索反应机制，作者进行了一系列的机理研究。首先，循环伏安法实验可以得出不同卤化物具有不同的还原电势，这可能会影响在反应体系中不同烷基自由基的浓度差异（图5A）。在卤化物和镍催化剂同时存在的循环伏安法实验中，通过改变卤化物的当量可以观察到零价镍对卤化物产生的催化电流的变化，证明在反应体系中镍（0）对卤化物发生了单电子转移过程。然后作者通过动力学试验发现在1°−2°卤化物交叉偶联体系中，改变两者的浓度可以明显看出反应速率的变化差异，且一级卤化物浓度发生改变反应速率变化更明显，这从侧面证明了底物位阻大小对偶联过程有影响（图5B）。另外，方波伏安法测试可以明显看出镍（II）到镍（I）以及镍（I）到镍（0）的还原峰（图5C），说明反应体系中存在镍（0-II）的价态变化过程，同时作者进行了进一步的DFT计算推测出了该反应可能经历的合理中间体（图5D, 5E）。

为了更进一步地验证镍催化剂的价态变化，作者使用不同价态的镍催化剂进行了系统地对照试验，验证了镍（0）在反应体系中存在的可能性（图6A）。另外，为了探索烷基卤化物还原后是否生成烷基自由基，作者进行了充分的自由基验证实验（图6B）。首先，98% e.e.的手性底物可以产生消旋的交叉偶联产物，说明底物脱卤后形成了烷基自由基，使得手性中心发生消旋。然后使用溴甲基环丙烷作为偶联底物能以中等产率得到开环烯基化的产物，这同样证明反应体系中产生烷基自由基后进一步发生了开环过程。并且在标准条件下加入自由基捕获试剂TEMPO可以顺利得到卤化物和TEMPO偶联的产物。

图6. 自由基捕获实验和提出的反应机理

经过以上机理试验的验证，作者提出了可能的反应机理（图6C）。在路径I中，镍（II）在电化学条件下还原生成镍（0）物种，之后镍（0）与烷基卤化物发生单电子转移（SET）过程还原烷基卤化物生成物种A，由于两种烷基卤化物的浓度和电化学特性的差异，物种A经历一系列识别和连续的自由基添加和还原消除过程，最终产生交叉偶联产物。值得注意的是，这种选择性同样适用于比例为1:1.5的两种烷基卤化物。另外，根据DFT计算的结果，不能排除镍（II）物种B通过途径II电化学还原为镍（I）物种D的可能性。相关研究表明镍（I）物种D具有与另一分子卤化物反应的能力，从而形成镍（III）物种C，随后通过还原消除步骤得到所需产物。

小结

仇友爱团队发展了一种电化学镍催化未活化烷基卤化物交叉偶联构建 C(sp ³ )−C(sp ³ )键的高效方法，可以实现一系列 C(sp ³ )−C(sp ³ )键的精准构筑。1°−1°、1°−2°、1−3°或2−2°烷基卤化物都可实现高选择性的交叉偶联反应，该策略同时具有优异的官能团兼容性和广泛的底物范围，深入的机制研究清晰地阐明了反应的机制。 C(sp ³ )−C(sp ³ )键的高效构建也将为重要分子的合成提供新的思路。该工作得到了国家自然科学基金委、科技部重点研发专项、中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。相关成果发表在 Nature Catalysis 上。南开大学化学学院 仇友爱研究员为通讯作者，博士研究生 李鹏飞为文章的第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

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Nickel-electrocatalyzed C(sp ³ )−C(sp ³ ) Cross-Coupling of Unactivated Alkyl Halides

Pengfei Li, Zile Zhu, Chengcheng Guo, Guangsheng Kou, Siyi Wang, Pengfei Xie, Dengke Ma, Tian Feng, Yanwei Wang and Youai Qiu*

Nat. Catal ., 2024, DOI: 10.1038/s41929-024-01118-3

作者简介

仇友爱，南开大学化学学院特聘研究员、博士生导师、独立课题组组长（PI），南开大学“百名青年学科带头人”，入选国家高层次人才青年项目。2015年6月博士毕业于浙江大学化学系，师从于麻生明教授。2015年9月加入瑞典斯德哥尔摩大学Jan-Erling Bäckvall教授课题组从事博士后研究。2017年9月加入德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组从事博士后研究。2019年11月起，获日本学术振兴会特别研究员奖学金（JSPS Fellowship），作为访问研究员加入日本理化学研究所（RIKEN）侯召民主任研究员课题组。2020年9月底入职南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室，主要开展绿色有机合成研究，特别是有机电合成的研究，对惰性分子的电催化转化开展了系统的研究。长期从事有机电化学、自由基化学及小分子电化学高效转化等。以通讯作者及第一作者在 Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed., Nat. Commun.等国际学术期刊上发表学术论文50余篇。

仇友爱课题组 热诚欢迎师资博士后、博士和硕士研究生加盟，有意者请和仇老师联系：qiuyouai@nankai.edu.cn

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