过渡金属催化的C(sp3)-C(sp3)偶联反应是构筑C-C键的重要手段，但是该方法在构筑含有全碳季碳中心的C-C键方面存在很大挑战。近日，南开大学化学学院朱守非课题组报道了一种新颖的铁催化C(sp3)-C(sp3)偶联反应，成功构筑了含有全碳季碳中心的C-C键，特别是对于含有较大空间位阻的三级C(sp3)与二级C(sp3)的偶联，依然能够高选择性地得到偶联产物。初步的机理研究表明，零价铁启动了该反应，底物中的酰胺基团起到了关键的导向基作用。本文发展的方法拓展了铁催化剂的应用范围，为过渡金属催化的偶联反应，特别是为含有大位阻底物之间的偶联反应提供了参考。相关成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.上，博士后张乔是文章的第一作者。
图1 铁催化C(sp3)-C(sp3)偶联反应构筑季碳中心
“Iron-Catalyzed C(sp3)–C(sp3) Coupling to Construct Quaternary Carbon Centers
Qiao Zhang, Xiang-Yu Liu, Yan-Dong Zhang, Ming-Yao Huang, Xin-Yu Zhang, and Shou-Fei Zhu*
J. Am. Chem. Soc.2024, ASAP doi: 10.1021/jacs.3c14032 ”
高效构筑C-C键是有机合成化学的核心任务，新型C-C键的构筑方法一直广受关注。过渡金属催化的偶联反应是构建C-C键最有效的手段之一，以Suzuki交叉偶联、Negishi交叉偶联为代表的亲核试剂和亲电试剂的偶联反应具有原料易得、操作简单、底物适用范围广等优势，在医药和材料等众多功能分子合成中广泛应用。然而，迄今通过C-C偶联反应构建季碳中心依然充满挑战。这主要是由于三级C(sp3)位阻大，偶联困难，且存在消除、异构化等大量竞争副反应。迄今只有少量三级C(sp3)与C(sp2)以及一级C(sp3)的偶联反应报道，而三级C(sp3)与二级/三级C(sp3)的偶联反应依然存在巨大挑战。
近年来，南开大学朱守非课题组一直致力于铁系金属催化的有机合成反应的研究，发展了一系列铁催化不饱和烃的氢/碳元素化反应（Nat. Sci. Rev.2024, doi: 10.1093/nsr/nwad324; Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202315473; Chin. J. Chem. 2023, 41, 3547; J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 515; ACS Catal. 2022,12, 2581; Chem. Sci. 2022, 13, 2721; Chem. Sci. 2022,13, 7873; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16894; J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 4579; Nat. Commun. 2018, 9, 221），发展了一类环丙烷骨架双膦配体络合的钴配合物催化的炔烃的选择性硼氢化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202208473）。在此基础上，该课题组最近使用环丙烷双膦配体和铁的配合物催化剂，实现了一种新颖的C(sp3)-C(sp3)偶联反应，成功构筑了含有全碳季碳中心的C-C键，特别是对于含有较大空间位阻的三级C(sp3)与二级C(sp3)的偶联，反应依然能够顺利进行（图1）。本文发展的铁催化C(sp3)-C(sp3)偶联反应具有条件温和，原料简单易得，官能团兼容性好等特点。初步的反应机理研究表明，零价铁作为活性催化剂启动了催化循环，底物中的酰胺基团起到了关键的导向基作用。该研究拓展了铁催化剂的应用范围，为过渡金属催化的偶联反应，特别是为含有大位阻底物之间的偶联反应提供了参考。
首先，作者选择三级溴代酰胺底物1a和环戊基锌试剂2a为起始原料对反应条件进行了考察（表1）。对照实验表明，铁催化剂起到了主要作用，配体和添加剂促进了反应的进行，金属试剂以锌试剂的形式参与反应。不同的金属催化剂对照实验表明，铁催化剂具有明显的优越性，是该反应能够发生的关键。
在最优反应条件下，作者首先考察了含有偕二甲基的三级溴代酰胺底物与环戊基锌试剂的反应情况（图2）。对于苄基酰胺类型的底物，芳环上取代基的电性和位置对反应均没有影响，都可以顺利发生偶联反应得到碳碳偶联产物。同时该反应还可兼容氰基，磺酰基，醚，酯，烯基，卤素等多种官能团。将溴代酰胺的偕二甲基换为环烷基、甲基芳基或甲基乙基时，反应也能顺利进行。将环戊基锌试剂替换为环己基、异丙基、环丙基、杂环烷基以及仲丁基锌试剂时都可顺利发生偶联反应。然而，含有酮羰基、强配位杂环和磺酰基的底物不能顺利发生反应。
作者还对其它类型的锌试剂的反应情况进行了探究（图3）。甲基，乙基锌试剂具有相对较高的反应活性，苄基，烯基，烯丙基，芳基等锌试剂也能顺利发生反应得到偶联产物，而叔丁基锌试剂不能发生偶联反应，这可能是空间位阻过大所致。二级/一级卤代底物与不同类型的锌试剂的反应均可以中等左右的收率得到偶联产物，展现了该反应具有较好的底物适用范围。
图3 铁催化其他卤代底物与不同类型锌试剂的偶联反应
克级规模实验和产物转化实验展示了该反应的合成应用前景（图4）。
为了理解反应机理，作者开展了系列控制实验（图5）。在标准的反应条件下，向反应体系中加入当量的自由基抑制剂TEMPO和BHT时，反应被抑制，通过HRMS和NMR分析，检测到了TEMPO捕获的产物，表明反应中有自由基的生成。以底物4和7进行自由基钟实验时，除得到碳碳偶联的产物之外，分别检测到了开环的产物6和关环的产物9，进一步验证反应体系中确实存在烷基自由基。底物对照实验表明底物中的酰胺键可能存在导向基的作用。以预先制备的两种零价铁为催化剂进行反应时，也能以良好的转化率得到偶联产物，表明反应可能是以零价铁启动的。
基于以上实验结果和文献报道，作者建议了可能的反应机理（图6）：首先，二价铁在金属试剂的还原作用下生成LFe0物种I，然后与底物1发生配位得到中间体II，随后发生一步单电子转移过程得到中间体III，中间体III进一步与锌试剂发生配体交换得到烷基铁物种IV，再发生一步单电子转移过程得到中间体V，最后还原消除得到目标产物3以及LFe0物种I，完成整个催化循环。除此之外，中间体IV也可能发生分子内的自由基取代反应得到目标产物。尽管整个反应机理中铁中心的价态尚不明确，但根据文献报道和机理实验，作者倾向于认为反应经历FeII/Fe0过程。
朱守非课题组以廉价的金属铁络合物为催化剂，实现了三级/二级/一级烷基卤代物与有机锌试剂的偶联反应，特别是三级C(sp3)与二级C(sp3)偶联的首次实现，克服了空间位阻效应对过渡金属催化偶联反应的不利影响，抑制了消除、异构等多种副反应的发生，解决了存在大空间位阻的三级C(sp3)与二级C(sp3)之前不能发生偶联的问题。本文发展的方法展现了铁催化剂独特的反应特性，拓展了铁催化剂的应用范围，同时也为过渡金属催化构筑全碳-季碳中心提供了新思路。
