图1. 通过电化学还原和催化不对称

氢化串联对1-萘酰胺进行对映选择性还原

手性1-四氢萘酰胺是许多生物活性分子的核心结构，然而，如何从简单原料高效地进行其不对称合成仍是一个挑战。

近日，南开大学周其林教授团队提出一种一锅法合成策略，该策略将电化学还原与钌催化的不对称氢化相结合，实现了1-萘酰胺对映选择性还原为手性1-四氢萘酰胺。该方案为从易得的萘原料选择性构建高价值的手性四氢萘提供了一个实用平台，从而拓展了不对称氢化的应用范围。通过生物活性分子的合成，进一步证明了该方案的合成实用性。

图2. 手性1-四氢萘酰胺和四氢萘-1-基甲胺的合成

手性1-四氢萘酰胺及其还原产物手性四氢萘-1-基甲胺是众多生物活性分子的核心结构单元，如在KDM4抑制剂、抗抑郁药和治疗帕金森病药物中发挥关键作用。传统合成手性1-四氢萘酰胺的方法存在步骤繁琐、缺乏高效对映选择性等问题，开发温和条件下高效且对映选择性的合成方法意义重大。

1-萘酰胺来源广泛，通过其芳香环选择性氢化合成1-四氢萘酰胺是直接高效的路径，但由于芳香环的固有芳香性，实现其高对映选择性氢化困难重重，目前对映选择性氢化芳香碳环的实例较少。

图3. 反应发展

基于电化学合成的复兴以及对电化学还原的研究兴趣，提出将电化学还原与过渡金属催化的不对称氢化相结合，探索手性1-四氢萘酰胺的对映选择性合成策略。设想1-萘酰胺的芳香环先经电化学还原为半还原烯烃，再异构化为共轭烯烃，最后通过不对称氢化得到手性产物。

以N-甲基-1-萘酰胺为底物进行电化学还原反应优化，发现采用交流电解并在快速交替极性（rAP）、0°C条件下，可高收率得到半还原产物2a 。K₂CO₃作为碱能有效促进反应，单一甲醇溶剂会导致酰胺过度还原，而混合溶剂中甲醇比例过低会使反应不完全，正弦波AC电源及过高的AC频率（5Hz）、直流电源均不利于反应。在室温下反应也能进行，但产率略低。通过¹H NMR监测发现，在K₂CO₃催化下，2a可完全转化为共轭烯烃3a ，为一锅法反应提供了可能。对3a进行不对称氢化反应时，筛选多种手性催化剂后发现，(S)-Segphos-Ru(OAc)₂可将3a有效氢化为1-四氢萘酰胺4a，ee值达94% 。直接氢化2a只能得到外消旋的4a，表明2a需先异构化为3a再进行氢化。在尝试一锅法串联反应时，因反应混合物中的碱使催化剂失活而失败，引入TsOH中和碱后，成功实现一锅操作，以85%的产率和90%的ee值得到4a。

图4. 底物拓展

在优化条件下，对多种1-萘酰胺底物进行反应，结果表明，N原子上带有烷基或不带烷基的1-萘酰胺，反应产率为62-91%，对映选择性达80-92% ee。N-烷基上的羟基、酯基以及苯环上的氟、甲氧基、苯氧基、苯硫基、氨基、吲哚基等官能团都能较好地兼容该反应条件。苯环上带有苯基、噻吩基、烷基、羟烷基的1-萘酰胺也能发生一锅法不对称还原反应，得到高对映选择性（83-93% ee）的1-四氢萘酰胺产物。但N原子上带有二烷基的1-萘酰胺（4k）需要更高的催化剂负载量和氢气压力，且对映选择性较低（77% ee）；苯环上带有吸电子基团或稠合杂芳烃的底物不适合该反应。

图5. 放大合成及其在生物活性分子合成中的应用

通过放大实验和产物转化展示了该方法的合成价值。在1 mmol规模下，可高收率、高对映选择性地制备4a和4m 。利用该方法，可将简单酰胺1ak氢化为手性酰胺4ak（ee值95%），进一步还原得到手性胺5（ee值97%），用于合成镇痛剂苯吗喃衍生物；还可制备抗增殖KDM4抑制剂的中间体4al和4am ，以及α₂-肾上腺素能受体/5-HT_1A受体配体和A-80426的合成中间体6和7 ，与以往方法相比，该方法更简单直接，且避免使用有毒试剂。

Enantioselective Reduction of 1-Naphthamides by Electrochemical Reduction and Catalytic Asymmetric Hydrogenation in Tandem, Xin-Yi Yang, Xuan-Ge Zhang and Qi-Lin Zhou*, Journal of the American Chemical Society, 10.1021/jacs.4c18009.