三氟甲氧基基团（-OCF3）是医药、农药分子设计中极具价值的官能团——其独特的立体结构（与芳香环平面垂直）能显著提升分子与生物靶点的结合能力；同时，其强吸电子性和高亲脂性可增强药物分子的代谢稳定性与细胞膜穿透性。目前，众多降血脂、抗疟、抗菌药物及除草剂中，都能看到OCF3基团的身影，如抗疟药阿托伐醌、降血脂药氯贝特等（Figure 1 A）。
由于OCF3阴离子易分解为氟负和二氟光气以及亲核性较弱等因素，导致直接向芳香环引入OCF3的反应难以实现。如何高效、精准地将OCF3安装到有机分子上，一直是合成化学领域的难点。
在众多潜在底物中，芳基卤化物（Ar-X）因其商业可得、稳定且易于实现区域选择性控制，被视为最理想的原料之一。但令人遗憾的是，几十年来，芳基卤化物的直接三氟甲氧基化反应始终无法实现。传统方法面临两大问题：（1）OCF3自由基倾向于进攻芳环C-H键，而非更强的C-X键。（2）弱亲核性的OCF3阴离子难以与芳基卤化物直接发生传统的芳香亲核取代反应。过渡金属（如钯）催化，会快速地发生β-氟消除而得到酰氟产物，而非三氟甲氧基产物（Figure 1 C）。
近日，南开大学汤平平团队报道了首例银促进下光催化剂调控的芳基卤代物三氟甲氧基化反应。该策略的关键在于利用光催化产生芳基阳离子自由基中间体，显著增强了反应活性。银盐在该转化中至关重要：促进卤素离去以提高化学选择性；形成AgOCF3物种以稳定OCF3阴离子；络合底物以加速不稳定的阳离子自由基被捕获，这使得即使是反应惰性的电中性和缺电子的芳基卤化物也能顺利参与反应（Figure 1 D）。
经过系统的条件优化，作者发现，对于不同电性的底物，光敏剂的选择至关重要：PC5用于富电子的芳基卤代物；PC6用于电中性的芳基卤代物；PC7则适用于缺电子的芳基卤代物（Table 1）。
该方法展现了优异的底物兼容性：常规芳基卤代物、杂环化合物、生物活性分子等都能顺利转化为相应的三氟甲氧基产物（Table 2）。
基于荧光淬灭实验、紫外光谱、EPR实验、控制实验及DFT理论计算等机理实验，作者提出：OCF3阴离子对氯苯阳离子自由基的亲核进攻可通过 SNAr 路径进行，能垒为 16.48 kcal/mol；与单分子乙腈配位的桥连银离子，可同时与离去基团 Cl 及 OCF3配位，使能垒降至 15.22 kcal/mol；当考虑双分子乙腈配位时，过渡态能垒进一步降至 14.80 kcal/mol。这些结果，证实了银盐在促进卤素离去过程中的关键作用（Scheme 1）。
总结
作者通过光催化生成芳基阳离子自由基中间体，首次实现了芳基卤代物的三氟甲氧基化反应。通过添加银盐，可使惰性的电中性及缺电子芳基卤代物顺利参与反应。广泛的底物适用性使得该方法在药物化学领域具有潜在应用价值。这种银辅助策略还为其他挑战性转化提供了新思路，有望在有机合成、材料科学及药物研发等领域发挥重要作用。
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，通讯作者为南开大学汤平平教授、陈莉教授和栾玉新副教授为共同通讯作者，博士研究生周静雅为论文的第一作者。该工作的理论计算部分得到许秀芳教授的帮助。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Photocatalyst-Regulated Trifluoromethoxylation of Aryl Halides under Silver Promotion
Jingya Zhou, Longhui Chen, Ziang Miao, Jinjin Li, Yu-Xin Luan,* Li Chen,* and Pingping Tang*
J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 38979−38986, DOI: 10.1021/jacs.5c11167
