农药是重要的农业生产资料，在保障国家粮食安全方面发挥着不可替代的作用。我国是农药生产第一大国，也是农药使用大国，农药绿色化发展对于促进国家经济社会全面绿色化转型至关重要。深入推进农药“减量增效”，是农药产业绿色化发展亟需解决的重要问题。
创制新农药是实现农药“减量增效”的主要途径之一。吡唑喹草酯是由华中师范大学杨光富教授团队联合山东先达农化股份有限公司自主创制的高效、低毒、低残留的新型HPPD（对羟基苯丙酮酸双加氧酶）抑制剂类除草剂，突破了传统HPPD抑制剂类除草剂不可以在籼稻田安全使用的世界性难题，于2024年9月获得农业农村部登记。
农药晶体工程为解决这类农药创制体系中“最后一公里”的关键问题提供了创新思路，无需改变农药分子的结构，仅通过调控分子在晶体结构中的排列形式和相互作用，就可以改善农药的理化性能与生理活性。近年来，南开大学杨景翔课题组与纽约大学Michael Ward教授、Bart Kahr教授团队的一系列研究表明晶型调控是一种提升杀虫剂活性的有效方法，展示了农药晶体工程研究在实现农药增效减量方面的巨大应用前景。然而，由于人们普遍认为除草剂主要以溶液形式被作物吸收，晶型调控能否提升除草剂的药效仍然存疑。
近日，南开大学杨景翔课题组与华中师范大学杨光富教授团队合作，以吡唑喹草酯（图1）为模型物质开展系统研究。研究发现，即使吡唑喹草酯悬浮液被高度稀释，其在田间使用后，有效成分最终以微小晶体的形式沉积在杂草叶面上。进一步研究首次证实了晶型调控可以有效提升除草剂的药效。新发现的晶型II不但在温室和田间实验中均表现出远好于目前制剂常用晶型I的除草效果，而且其在油悬浮剂和水悬浮剂中均具有优良的稳定性，具备商业化应用的价值。
图1.吡唑喹草酯的分子结构
在该研究中，作者首先通过多种结晶方法发现了吡唑喹草酯的5种新晶型（I, II, III, IV, V），并利用单晶X射线衍射首次确定了晶型I, II, IV和V的晶体结构（图2）。
图2.吡唑喹草酯晶型 I (a)、II (b)、IV (c) 和 V (d) 的晶体结构。
随后，作者通过DSC、热台显微镜以及PXRD结合的方法研究了吡唑喹草酯五种晶型和无定型在多种环境下的转晶行为。各晶型的相变情况总结于图3中。其中，晶型I和晶型II为互变体系。在室温下，晶型I的热力学能量较低。但随着温度升高，室温下热力学稳定的晶型I会逐渐转变为高温下更稳定的晶型II。
图3.吡唑喹草酯六种固体形式间的相变关系。
为了探究新晶型II商业化应用可行性，作者重点考察了晶型I和II在原药状态和油悬浮剂中的的物理稳定性。晶型I和II的固体粉末在54 ℃、40 ℃/75%湿度两种条件下储存90天依然可以保持晶型稳定。制剂稳定性实验结果表明：25 ℃下，晶型II在水基和油基悬浮剂中3个月仍未发生转晶；在54 ℃高温下，晶型II在油悬浮剂中3个月内仍保持稳定（图4），远超过了农药加速稳定性测试国家标准（GB/T 19136-2021）规定的14天期限，展现出了良好的动力学稳定性，具有商业应用前景。
图4. 吡唑喹草酯晶型I (a) 和晶型II (b) 在54 ℃油悬浮制剂中不同时间的PXRD图谱。
研究团队以抗性稗草为试验对象，比较了晶型I和晶型II的除草活性。温室除草活性测定结果显示，经晶型II处理21天后的稗草几乎全部白化死亡，而晶型I处理后的稗草仍有部分存活（图5a）。两种晶型处理后的稗草鲜重统计结果也表明晶型II的除草效果优于晶型I（图5b）。研究团队进一步比较了两种晶型的田间防效。结果显示，晶型II对抗性稗草的防效显著优于目前常用的晶型I（图5c-d）。
图5.吡唑喹草酯晶型I和晶型II在温室 (a、b) 和田间 (c-f) 对稗草的除草效果对比。(b) 温室实验中晶型I和晶型II处理后的两组稗草的鲜重比较。(e) 和 (f) 分别是 (c) 和 (d)中红色矩形标记区域的放大照片。
综上所述，作者从实验室到田间地头首次证实了晶型调控可以有效提升除草剂的除草活性，开发了具有优良稳定性，且比目前常用晶型I防效更好的晶型II。该研究展示了晶体工程策略在发掘农药分子药效潜力方面的重要意义，对于延长农药专利保护期、确保相关企业在市场中的竞争优势、推动农药产业绿色化转型发展具有广泛的价值。
受国际权威晶体学学术期刊《Crystal Growth & Design》邀请，该研究工作以Polymorphism-Dependent Herbicidal Activity of Pyraquinate为题以封面文章的形式发表。南开大学杨景翔研究员与华中师范大学杨光富教授为本文的通讯作者，南开大学博士研究生魏喜猛为本文的第一作者。该项工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费的支持。南开大学元素有机化学国家重点实验室、农药国家工程研究中心、先达公司在晶体解析与生物活性测定方面给予了大力支持。
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Polymorphism-Dependent Herbicidal Activity of Pyraquinate
Ximeng Wei, Yuteng Han, Wenchao Yang, Xiaofang Niu, Jinyang Li, Guang-Fu Yang*, Jingxiang Yang*
Cryst. Growth Des. 2024, 24, 8334-8344, DOI: 10.1021/acs.cgd.4c00831.
