某些海洋浮游藻类会产生由数个五到九元环醚稠合而成的稠聚醚类天然产物（又被称海洋梯形聚醚marine ladder polyethers），多数海洋梯形聚醚具有神经毒性，全球每年报告约20000例由海洋梯形聚醚雪卡毒素引起的中毒事件（ciguatoxin 3C的LD50 = 0.25−4 µg/kg），但是该类天然产物中无毒的成员如brevenal和gambieric acid-A分别具有抗雪卡毒素和抗真菌的生物活性。
1985年Nakanishi提出通过多环氧醇前体的串联环氧开环环化一步构建brevetoxin B的Nakanishi猜想，该猜想中每个羟基对邻近的环氧须发生endo选择性开环，而根据Baldwin分子内环化反应经验规则，分子内环氧开环环化倾向以exo环化方式进行，因此人们认为只有酶才能催化Nakanishi猜想中11个逆Baldwin规则的环化反应，而实验室中只能通过逐环构建来合成海洋梯形聚醚。经过Nicolaou等有机合成化学家的努力，多个海洋梯形聚醚已有一条或多条全合成路线报道。从二十世纪九十年代开始，Murai，McDonald，Jamison，Matile等多个课题组一直在尝试通过Nakanishi猜想中的串联反应快速构建海洋梯形聚醚，但所发展的策略只适用于构建连续的六元环或连续的七元环聚醚片段。2020年南开大学化学学院的渠瑾教授课题组发现在[EMIM]BF4/PFTB（1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐/全氟叔丁醇）反应介质中，多环氧醇前体能以endo选择性的串联开环环化构筑混合的六/七元环聚醚片段，最近课题组发现在该反应条件下聚醚片段是通过串联的环氧对环氧鎓的开环环化构筑。全氟叔丁醇除了能稳定endo环化位点产生的部分正电荷，还能通过和多环氧醇末端的羟基形成氢键降低该羟基的亲核性，从而抑制由该羟基启动的竞争性的羟基对环氧的exo环化进程。
通过在多环氧醇前体末端羟基上“罩上”一个缓释保护基，该组以32%的收率一步构建了海洋梯形聚醚hemibrevetoxin B的四环骨架结构。
通过使用以上缓释保护基策略和Lewis酸活化环氧，该组以40%的收率一步构建了海洋梯形聚醚中常见的连续六元环结构。
具有强烈神经毒性的brevetoxin和ciguatoxin家族分子中都含有稠和的中环（七/八/九元环），通过筛选Lewis酸活化多环氧醇前体，该组以25%的收率首次通过串联反应一步构建了混合的七/八/九元环聚醚片段。
鉴于串联的环氧对环氧鎓的开环环化可以高效构筑海洋梯形聚醚中所有的结构类型：混合的六/七元环、连续的六元环、和混合的七/八/九元环，该组进而提出分子内串联的环氧对环氧鎓的开环环化可能才是海洋梯形聚醚的生源合成途径（该环化进程不受Baldwin规则的限制）。
论文信息：
Studies on the Biomimetic Synthesis of Marine Ladder Polyethers via Endo-Selective Epoxide-to-Epoxonium Ring-Opening Cascades
Jia-Xi Xiao, Feng-Xing Li, Shu-Jian Ren, Prof. Dr. Jin Qu
第一作者为南开大学化学学院2021级硕士生肖佳希。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202403597
