7-氨基吲哚是许多药物和其它生物活性分子的核心骨架,也是有机合成的重要中间体。吲哚C-H键直接胺化反应是合成7-氨基吲哚最为有效的方法之一。然而,已报道的反应通常只能得到胺基保护的产物,如磺酰胺、酰胺及二芳基苯胺等,需要进一步的脱保护才可以得到7-氨基
吲哚类化合物
。此外,这些反应往往使用贵金属催化剂,如铱和钌等,而基于丰产金属铁的催化反应仍未见报道。
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南开大学王飞课题组
提出了导向芳香自由基取代反应 (Homolytic aromatic substitution, HAS) 的策略,实现了底物导向的芳烃邻位碳氢键的选择性胺化反应 (Nat. Catal. 2024, 7, 636–645)。在此工作基础上,该课题组利用N-P(O)tBu
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(TBPO) 作为导向基团,实现了铁催化吲哚C-7位选择性胺化反应,直接合成未保护的一级胺。作者认为,TBPO不仅能够有效地与铁-氨自由基配位,导向C-7位的选择性加成,也能利用其强吸电子特性降低吲哚的电子云密度,减少非导向芳香自由基取代反应的发生。该反应条件温和,具有良好的官能团兼容性,并且可在放大反应中将催化剂用量降低至0.1 mol%,TON可达4500。
作者以Fe(OAc
)2
为催化剂,六氟异丙醇或者二氯乙烷为溶剂,[PivONH
3
]OTf为胺化试剂,考察了反应的底物适用性。结果表明,吲哚底物上取代的位置和电性对反应的活性和选择性没有明显影响,仅在以氰基取代的吲哚为底物时发现选择性降低至5:1。此外,苯并三氮唑,吲唑及咔唑等杂环也适用于该反应。
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随后作者考察了不同类型的胺化试剂[RO-NH
3
]OTf对反应活性和选择性的影响。发现胺化试剂离去基团共轭酸 (ROH) 的酸性 (pKa) 与反应的区域选择性之间存在明显的相关性,即:ROH的pKa较大时,反应的区域选择性好;ROH的pKa较小时,反应的区域选择性差。作者认为,ROH的pKa较小时,胺化试剂会分解产生RO
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负离子和氮自由基阳离子中间体,因其后者缺少与底物之间的有效相互作用,导致区域选择性控制较差;而当ROH的pKa较大时,反应则可能产生铁-氨自由基中间体,进而发生导向芳香自由基取代反应。
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综上,南开大学王飞课题组利用HAS策略,首次实现了铁催化吲哚C-7位的选择性胺化反应。该反应具有底物范围广、反应条件温和、官能团耐受性好、使用丰产金属催化剂、催化剂用量低以及反应易于放大等优点。作者也期待这种导向的、金属配位自由基介导的HAS策略能够在选择性胺化反应以及其它官能化反应领域获得更广泛的应用。
【课题组主页】
https://wangfeichem.nankai.edu.cn/
Iron-catalyzed C-7 selective NH
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amination of indoles
Zhan-Lin Wang,Jin-Kai Cheng,Fei Wang
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Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI:10.1002/anie.202412103