南开大学化学学院朱守非课题组以铑催化卡宾对B-H键的插入反应为基础，报道了两类新型手性偕二氟烷基试剂（偕二氟烷基取代的手性炔丙基硼和α-联烯基醇）及其合成方法，具有条件温和、操作简便、官能团耐受性好、底物范围广等特点。上述两种新型手性偕二氟烷基试剂包含易于转化的硼基、炔基和联烯基，可用于含偕二氟烷基手性分子的快速和模块化构筑，为手性偕二氟药物和其它功能分子的发现提供新的机遇，展现出很好的应用前景。该成果近期发表于Chem. Sci., 2023 （https://doi.org/10.1039/D3SC03266C），博士生邹慧娜是文章的第一作者。
图1. 手性偕二氟烷基试剂：偕二氟烷基取代的炔丙基硼与α-联烯醇（来源：Chem. Sci.）
手性含氟试剂为药物和材料的发现提供了新的机遇。由于手性偕二氟烷基片段（R-CF2-C*）是许多药物分子的关键结构，例如Lubiprostone、Oteseconazole、Vinflunine和Gemcitabine（图2a），高效构筑手性偕二氟烷基化合物受到广泛关注，然而手性偕二氟烷基试剂合成方法和种类依然非常有限，亟待发展。有机硼化合物和联烯均为通用的有机合成砌块，偕二氟烷基取代的手性硼和联烯有望成为新型手性偕二氟烷基试剂。然而α-硼基取代的手性偕二氟烷基类型少，催化合成方法仅有一例报道（图2b），偕二氟烷基取代的手性联烯也未见报道。因此，发展高效便捷的手性偕二氟烷基砌块的合成新方法，构筑新型、易于转化的手性偕二氟烷基试剂仍然是亟待解决的难题。
图2. 研究背景与本篇工作（来源：Chem. Sci.）
此前，南开大学朱守非课题组报道了一系列卡宾对硼氢键的插入反应，合成了多种结构新颖的有机硼试剂（ACS Catal. 2022, 12, 10654; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203343; Chem. Sci. 2021, 12, 15790; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24214; CCS Chem. 2021, 3, 1721; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 20924; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10663; ACS Catal. 2018, 8, 7351; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3784; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14094）。作为这一方向的最新进展，他们利用偕二氟烷基炔基磺酰腙作为卡宾前体，通过不对称B-H键插入反应，在温和条件下，高收率（up to 99% yield）和高对映选择性（up to 99% ee）构筑了手性α-偕二氟烷基炔丙基硼；在此基础上，手性偕二氟烷基炔丙基硼与多种醛在三氟化硼的促进下发生高区域选择性、高非对映选择性的加成反应，得到一系列手性偕二氟烷基取代的α-联烯醇；此外，偕二氟烷基取代的α-联烯醇还可转化为偕二氟烷基取代的手性2,5-二氢呋喃和四氢呋喃衍生物（图2c）。
图3. 基于铑催化B-H键插入反应制备手性偕二氟烷基取代的炔丙基硼（来源：Chem. Sci.）
在最优条件下，作者评价了一系列偕二氟烷基炔基卡宾前体—偕二氟烷基炔基磺酰腙（图3）。当炔基末端连有芳基时，偕二氟烷基炔基磺酰腙底物以较高到优异的产率（74–99% yield）和良好到优异的对映选择性（73%–99% ee）得到手性偕二氟烷基炔丙基硼。当R1为2-甲基苯基时，可能由于位阻原因，产物均能获得优秀的对映选择性；当R1为甲基时，也可以优良的收率和中等的对映选择性得到产物。反应可以耐受稠环、芳杂环以及卤素、硝基、三氟甲基等多种官能团。
图4. 加成反应合成手性偕二氟烷基取代的α-联烯醇（来源：Chem. Sci.）
在三氟化硼乙醚作为添加剂的条件下，作者实现了B-H键插入产物偕二氟烷基取代的手性炔丙基硼与多种醛类化合物（甲醛、芳香醛、脂肪醛）的加成反应，可高效构建偕二氟烷基取代的具有联烯轴手性和醇中心手性的α-联烯醇（图4）。值得一提的是，该反应也适用于氨基酸衍生的手性α-氨基醛，可以得到具有三个连续手性中心的偕二氟烷基取代的手性α-联烯醇。这不仅证明了偕二氟烷基取代的手性炔丙基硼是一类高效通用的新型手性偕二氟烷基试剂，还合成了一系列偕二氟烷基取代的手性α-联烯醇。作者认为该反应可能经历了PT过渡态，其中三氟化硼作为Lewis酸活化羰基。
本文合成的两类偕二氟烷基手性试剂具有很好的合成应用前景（图5）。在B-H插入反应中，将催化剂用量降到0.2 mol%时，仍然可以优良的收率和对映选择性完成克级规模实验，得到偕二氟烷基取代的手性炔丙基硼。研究表明含手性2-偕二氟烷基取代的四氢呋喃骨架的多种化合物在治疗癌症和其他疾病方面有成药潜力。作者发现本文发展的方法可用于2-偕二氟烷基取代的手性2,5-二氢呋喃和四氢呋喃的合成，这显示了手性偕二氟烷基α-联烯醇在新药发现中的应用潜力。
图5. 克级规模实验和产物转化（来源：Chem. Sci.）
总之，朱守非课题组报道了两类新型的手性偕二氟烷基试剂：偕二氟烷基取代的手性炔丙基硼和α-联烯醇。首先，以易得的偕二氟烷基炔基磺酰腙为卡宾前体，实现了手性铑催化偕二氟烷基炔基卡宾对B-H键的不对称插入反应，以高收率和高对映选择性得到了稳定的手性偕二氟烷基炔丙基硼；在此基础上，手性偕二氟烷基炔丙基硼与多种醛在三氟化硼的促进下发生高区域选择性、高非对映选择性的加成反应，得到一系列手性偕二氟烷基取代的α-联烯醇；此外，偕二氟烷基取代的α-联烯醇还可转化为偕二氟烷基取代的手性2,5-二氢呋喃和四氢呋喃衍生物。本方法学展现了催化卡宾对B-H键插入反应在手性含氟分子合成中的应用潜力，本文合成的两类偕二氟烷基手性试剂为偕二氟烷基取代的手性杂环和复杂手性分子的快速和模块化合成提供了新思路。
