第一作者：李茂霖, 潘嘉宾    

通讯作者：周其林    

通讯单位：南开大学    

DOI: 10.1038/s41929-022-00779-2    

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背景介绍      

     

     

氨不仅对化肥工业至关重要，而且在反应性、成本和原子经济性方面是化学合成中极具吸引力的氮源。氨转化的立体化学是很难控制的，只有有限数量的反应被证明对映选择性地从氨气制备手性胺。含有氨气的金属催化反应，由于氨的强路易斯碱性，导致化学选择性和对映选择性差。

       

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本文亮点          

         

         

   

1. 本文介绍了一种直接从氨中制备手性α-氨基酸的方法。通过铜配合物和手性氢键供体的协同作用，卡宾对映选择性地插入到氨的N-H键中，可以以优异的产率和对映选择性构建C-N键。

2. 利用这种方法，将多种重氮酯与氨偶联，制备出天然和非天然手性α-氨基酸，在医药和生物化学研究中有着广泛的应用。该工作为涉及氨的不对称转化提供了一种通用方法。

       

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图文解析          

         

         

   

手性伯胺，包含一个自由的和不受保护的NH₂基团，在药物，天然产品和农药中非常普遍(图1a)；直接催化不对称合成手性伯胺可以避免多步操作(图1b)；氨对映选择性转化的困难源于其强路易斯碱性。氨能形成不具有催化活性的稳定金属络合物；或者，如果它取代一个手性配体生成一个非手性催化剂，它在反应混合物中的存在会导致低对映选择性(图1c)。此外，氨的选择性单烷基化很难实现，因为生成的伯胺比氨的亲核性和碱性更强(图1d)。

本文表明负氢（吡唑基）硼酸酯（Tp）配体的配位赋予铜催化剂耐氨配位性，并确保生成活性卡宾和构建C-N键。手性氢键供体（HBDs）与铜（铜键HBDs）结合后，可作为叶立德中间体后续对映选择性质子转移步骤的质子供体，导致高度对映选择性卡宾插入氨的N-H键（图1e）。

图1 氨的对映选择性转化：挑战和策略    

通过对反应温度、溶剂、浓度和酯基的评价，该反应可以选择性地得到收率90%，96% e.e.的手性α-氨基酯1(图2a)。在¹H NMR谱中，HBD-1芳香族胺上的氢的信号向低场移动，然后逐渐消失(图2b)，说明Tp*Cu与HBD-1的络合使氢的屏蔽作用减弱，使其酸性增强；作者进一步合成了不同pK_a值的手性酰胺-硫脲催化剂并进行了评价(图2c)，实验结果，当使用相同的铜催化剂时，pK_a对产率的影响不大；通过DFT发现(图2d)，计算结果集中在质子协同转移上，即催化剂上的硫脲基团向ylide提供一个质子，而羰基从ylide获得一个质子。

图2 机理研究    

底物范围。作者进一步研究了对映选择性卡宾插入氨氮氢键的底物范围(图3a)。广泛的烷基重氮酯可以与氨反应得到相应的氮氢插入产物(1-11)，收率为60-92%，对映选择性为90-98% e.e.。随着重氮酯α-烷基空间位阻的增加，产物的产率下降(6和7比1-5)，但对映选择性基本保持不变。

图3 底物拓展    

反应应用。为了证明氨氮氢插入反应的合成效用，作者将其应用于合成抗癌药物和许多天然和非天然氨基酸。通过重氮化合物31与氨的对映选择性N-H插入反应制备了手性药物melphalan，该药物含有α-氨基酸部分，用于治疗多发性骨髓瘤，产率为68%，e.e.为93%（图4a）。

此外，使用不同构型的硫脲催化剂可以制备天然和非天然l-和d-氨基酸，本文合成了具有不同官能团（l-32 l-40）的非天然l-氨基酸，这些氨基酸可以通过遗传密码扩展，被位点特异性地并入活细胞和生物体的蛋白质中，34和d-氨基酸可以用来合成镜像非洲猪瘟病毒聚合酶X35（图4b）。

图4 反应应用    

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41929-022-00779-2