既有研究表明，让链状的多肽成环可以在结构坚固性，细胞跨膜性，代谢稳定性等多个方面显著提高多肽的成药性。然而，如何让这些“大个头”的多肽分子“定形”为理想的三维结构并具有良好的药理性质还有着巨大的挑战。尽管在过去的几十年里环肽的合成化学已有了长足的发展，但是还有着很大的局限。近日，陈弓何刚课题组成功开发了一种强力的环状多肽化合物的化学合成方法，让“高难度多肽成环”反应实现高效、可控。介绍该工作的论文发表于《自然·化学》（Nature Chemistry）。

      受到环肽天然产物生物合成的启发，陈弓课题组通过金属催化对链状多肽底物上原本非常惰性的烷基碳氢键进行选择性活化，并和带有碘取代的芳香氨基酸侧链进行分子内偶联从而生成各种环状产物。这个新的环肽合成方法简洁、高效，底物适用范围广，且能够生成具有独特“苯环支撑架”结构的三维环肽骨架，为构建体积各异的环肽化合物提供了一条通用的途径。除大环外，具有超高环张力的小环环肽化合物也能通过上述方法高效制备。单晶结构显示，一些作为支撑结构的苯环在环张力作用下发生了罕见的弯曲，从原本的平面结构变成了“类船式”结构。使用该方法得到的12元环是目前人们能够制备得到的张力最大的非对称环撑苯环化合物。这个成环化学为原本非常难以制得的弯曲苯环化合物提供了一个高效、可靠的合成方法。通过与美国Calibr生物医学研究中心沈卫军课题组的合作，研究团队成功地从实验室随机制备的包含40余种结构的“小型分子库”中发现了一类对依赖于Myc因子的癌症细胞具有高活性和高选择性的先导药物化合物，进而为下游的药物开发奠定了基础。美国的匹茨堡大学的刘鹏教授课题组为该研究做了细致的反应机理计算工作，中国的北京生命科学研究所的齐湘兵课题组为该研究做了相关的药物细胞跨膜性测试工作。

      论文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-018-0006-y。