导语
南开大学汪清民教授课题组通过光氧化还原催化分别次磺酰胺与芳基硫鎓盐的S-芳基化反应和芳基自由基介导的次磺酰胺与烷基碘代物的S-烷基反应高效构建C(sp2/sp3)-S键。反应条件温和、操作简单，具有广泛的底物范围。反应可用天然产物的后期官能团转化，快速合成硫亚胺衍生物。机理研究表明：选择大位阻、富电子芳基卤原子转移试剂和通过配体调整铜催化剂的电子性质，避免次磺酰胺S-芳基化，实现高化学选择性的S-烷基化反应。相关研究成果发表于ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.5c00082）。
成果
自由基介导的次磺酰胺S-芳基化反应和S-烷基化反应
在有机合成中，使用教科书中的SN2反应是构建C(sp3)-S键的经典策略。最近，这一经典策略被扩展到次磺酰胺与亲电试剂的SN2反应中。但这种经典策略存在明显的局限性，特别是对亲核试剂或亲电试剂的空间位阻都很敏感。当底物是一些一级亲电试剂（例如：新戊基）或二级亲电试剂的时候，往往转化不能顺利进行。这种限制也同样出现在次磺酰胺与亲电试剂之间的SN2反应中。在已经报道的100多个例子中，仅有一例二级烷基亲电试剂（2-碘丙烷，图1B）被报道。近年来，贾铁争课题组、Ellman课题组、吴劼课题、卢训博课题组等相继报道了芳基硼酸、芳基碘化物、二芳基碘鎓盐、芳香前体作底物与次磺酰胺的S-芳基化反应。虽然这些方法都是有效的，但在芳环上选择性地引入硼基或碘取代基，仍然具有挑战性，特别是在结构复杂的小分子中。另外，二芳基碘鎓盐和苯炔前体的制备过程则更加繁琐，反应条件更加苛刻。因此这些方法在合成复杂硫亚胺片段时仍存在困难。
图1. 硫亚胺和芳基自由基介导的XAT与铜催化的研究背景（来源：ACS Catal.）
最近，针对上述局限性，一种基于自由基化过程的反应模式被探索。烷基碘代物（Ered˂−2 V vs饱和甘汞电极[SCE]）很难被光敏剂和铜催化剂还原。为解决这一困难，一种基于芳基自由基介导的卤原子转移（XAT）策略被提出（图1C）。它通过自由基攫取卤原子以活化烷基碘代物。当它与铜催化结合时，便可在温和的条件下，实现一些有挑战性的偶联反应。
高选择性芳基C-H键官能团化的硫鎓盐为合成芳基衍生物提供了一种便利的途径。受这些研究的启发，作者设想发展一种次磺酰胺与芳基硫鎓盐的S-芳基化反应、芳基硫鎓盐作为XAT试剂的次磺酰胺与烷基碘代物的S-烷基化反应。一些可预见性的困难，包括避免从金属烷基中间体中β-氢消除、自由基的芳基化和芳基自由基介导的XAT速率问题。反应通过使用大位阻和富电子的芳基前体和改变配体，来实现高化学选择性的次磺酰胺的S-烷基化反应（图1D）。
如图2所示，作者筛选了光催化剂、金属盐、碱和溶剂的各种组合，确定次磺酰胺2a与4-叔丁基苯基（二苯并噻吩）硫鎓盐1a的S-芳基化反应条件，分离收率为82%（图2，条件1）。在条件1基础上，直接加入N-Boc-4-碘哌啶3j后，反应得到S-烷基化产物5j（34%）和S-芳基化产物4（23%）（条件2）。当使用苯基重氮盐6或二苯基碘鎓盐7作为XAT试剂后，反应则被完全抑制（条件3）。当苯基硫鎓盐1at代替1a时，S-烷基化的收率发生下降（条件4）。作者尝试了2,4,6-三甲基苯基硫鎓盐1au，发现结果最理想，获得S-烷基化产物5j（59%）和S-芳基化产物4（14%）（条件5）。筛选光敏剂、碱和溶剂后，均没有提高收率。这些实验结果显示：仅凭借芳基自由基XAT过程的动力学行为，很难避免Cu(Ⅱ)-次磺酰胺中间体去捕获芳基自由基。最后，作者发现市售配体4,4-二叔丁基-2,2-联吡啶L3的收率最佳（条件10）。控制实验表明：惰性条件、光敏剂、铜催化剂和光源是不可或缺的（条件11和12）。
图2. 反应条件的筛选a（来源：ACS Catal.）
表1. 芳基硫蒽盐的底物拓展（来源：ACS Catal.）
有了最佳反应条件后，作者对各种芳基硫鎓盐底物进行拓展（表1）。在对位上有给电子基或拉电子基团的时，均能得到相应的硫亚砜4a-4i，产率为39−82%。当底物中存在C(sp3)-卤素键的时候，反应依然具有良好的耐受性，例如：（2,2-二氯环丙基）苯衍生物4j、1-氯-3-苯基丙烷衍生物4k和4-苯基-1-丁基溴衍生物4l，产率分别为48%、48%和54%。1-苯基环戊烷-1-羧酸甲酯衍生物4m、2-氟-6-苯氧基苯甲腈衍生物4n、1,4-苯并二恶烷衍生物4o和2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂衍生物4p分别以55%、46%、70%和65%的产率被合成。间二甲苯衍生物4q以59%的收率被合成。苯环含有C(sp2)-卤素键（F, Cl, Br或I）的鎓盐分别转化为对应的硫亚胺4r-4u，产率为32−62%。苯环含有甲氧基和乙酰基（4r, 67%）、甲酸基（4s, 36%）或三氟氧基（4t, 52%）的衍生物可以被合成。由3,3-二苯基丙醇硫鎓盐、(S)-3-乙酰基-4-苄基-2-唑烷酮硫鎓盐、N-对甲苯磺酰基1,2-二氢吲哚硫鎓盐、2-甲氧基吡啶硫鎓盐、2-甲氧基吡啶硫鎓盐和2-苯基噻吩硫鎓盐均以中等的收率得到相应的产物4y-4ad（31−47%）。多取代酚衍生的二苯并噻吩鎓盐可以合成5-exo-trig自由基环化产物4ae（81%）、4ag（79%）、4ah（67%）、4ai（57%）和6-exo-trig自由基环化产物4af（31%）。
作者对次磺酰胺2a与烷基碘3的S-烷基化反应的底物范围进行拓展（表2）。大位阻的一级烷基碘均能得到对应的硫亚胺产物（5a, 70%和5b, 70%）。这些底物在经典的SN2反应条件下，仅能得到极低的产率。反应对不同尺寸的二级烷基碘都有良好的适用性，均能得到相应的硫亚胺产物5c-5p（67−85%）。螺环和桥环烷基碘也能顺利被转化为相应的硫亚胺5q-5u（61−82%）。三级烷基碘代物以31%的收率转化为目标硫亚胺5v。各种S-烷基取代次磺酰亚胺也可以与烷基碘反应得到对应的硫亚胺产物5w-5y（70−81%）。该方法也可用于5-exo-trig自由基环化反应，得到硫亚胺5z（41%）。
表2. 烷基碘的底物拓展（来源：ACS Catal.）
作者又对次磺酰亚胺的底物范围进行拓展（表3）。当S-芳基次磺酰亚胺中苯环上含有甲基、甲氧基、三氟甲氧基或卤素时，反应均能以良好至中等的收率得到硫亚胺产物（8a-8g，48−80%）。苯环邻位酯基取代的次磺酰亚胺的反应收率仅有40%。S-萘环或S-噻吩的次磺酰亚胺分别转化为硫亚胺（8i，78%；8j，31%）。S-甲基次磺酰亚胺以74%的收率得到对应产物。各种S-烷基取代次磺酰亚胺，包括正十二烷基、 2-苯基乙基、环戊基、环己基，N-Boc吖丁啶或N-Boc哌啶，都能转化为对应的硫亚胺产物（8l-8q，53−81%）。N-乙酰基和N-苯甲酰次磺酰亚胺以良好至中等的收率得到对应的产物（8r，32%；8s，70%）。
表3. 次磺酰胺的底物拓展（来源：ACS Catal.）
作者对一些天然产物和药物进行后期官能团化，以良好至中等的收率（34−77%）得到占吨酮衍生物4aj、L-苯丙氨酸衍生物4ak、TPh B衍生物4al、吉非罗齐衍生物4am、氟比洛芬衍生物4an、氯贝特衍生物4ao、噻奈普汀中间体衍生物4ap、非罗考昔衍生物4aq、芬布芬衍生物4ar、吡丙醚衍生物4as、薄荷醇衍生物5aa、L-羟脯氨酸衍生物5ab、表雄酮衍生物5ac、四氢孕酮衍生物5ad和胆固醇衍生物5ae（表4）。
表4. 活性分子的底物拓展（来源：ACS Catal.）
通过这种新颖的硫亚胺化反应，Tph B可以由廉价的苯酚为原料，经过三步，以50%的总收率被合成（图5.4a）。以芳基硫鎓盐V-1af快速合成含硫亚胺基非罗考昔衍生物（V-10a-V-10d），产率为34−42%（图5.4b）。此外，通过次磺酰胺的S-烷基化反应，达格列净的硫亚胺衍生物V-11a（78%）和V-11b（70%）被合成（图3）。
图3. 合成应用（来源：ACS Catal.）
作者通过流体反应装置以克级规格合成硫亚胺4ar（54%）和5af（76%）。随后，将产物进一步氧化得到亚砜酰亚胺衍生物12和14。Piv保护基可以被移除得到free硫亚胺13（图4)。
图4. 克级制备（来源：ACS Catal.）
自由基捕获实验显示在加入TEMPO（2,2,6,6-四甲基胡椒酰氧基）后，反应被明显抑制。此外，通过高分辨率质谱也检测自由基捕获产物14（图5A）。为了进一步验证烷基碘化物与次磺酰胺偶联反应的实用性，作者将报道的条件与已报道的SN2烷基化条件进行比较（图5B）。在SN2烷基化条件下，N-Boc-4-碘哌啶3j不能与次磺酰胺2a反应得到S-烷基化产物5j。相比之下，通过芳基自由基介导的XAT和铜催化反应，可以以82%的收率得到硫亚胺5j。荧光猝灭实验显示Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6的荧光不能被1a、2a、3j或CuCl猝灭。此外，CuCl/DIPEA混合物比单独DIPEA能更明显的淬灭激发态的*Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6（图5C）。光开/关实验结果显示：连续的光照是不可避免的（图5D）。
图5. 机理实验研究（来源：ACS Catal.）
根据上述机理研究和以往报道，提出一种可能的反应机理（图6）。激发态的光催化剂IrⅢ*氧化CuCl和DIPEA的混合物，随后与次磺酰亚胺2转金属化，生成Cu(Ⅱ)-次磺酰胺中间体C。还原态的光催化剂IrⅡ还原芳基硫鎓盐1，生成芳基自由基和二苯并噻吩。芳基自由基E被中间体C捕获，生成Cu(Ⅲ)-次磺酰胺中间体H。随后，快速还原消除得到S-芳基化硫亚胺产物4。当芳基硫鎓盐底物为1au时，生成的2,4,6-三甲基苯基自由基F与烷基碘发生XAT，生成烷基自由基G，随后被Cu(Ⅱ)-次磺酰胺中间体C捕获，还原消除的S-烷基化硫亚胺产物5。
图6. 可能的反应机理（来源：ACS Catal.）
总结
作者通过光氧化还原与铜协同催化的策略，实现次磺酰胺与芳基硫鎓盐的S-芳基化反应、芳基自由基介导次磺酰胺与烷基碘代物的S-烷基反应。该反应条件温和、操作简单，具有广泛的底物范围。反应可用天然产物的后期官能团转化，快速合成硫亚胺衍生物。机理研究表明，通过选择大位阻和富电子的芳基卤原子转移试剂，并结合配体调控铜催化剂的电性，能够有效避免次磺酰胺的S-芳基化，从而实现高化学选择性的S-烷基化反应。
本篇工作通讯作者为王兹稳教授和汪清民教授。南开大学博士研究生张铭君为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金以及南开大学有机新物质创造前沿科学中心的资助。特别感谢天津凯米斯科技有限公司提供优秀奖学金。
汪清民课题组简介
南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室、有机新物质创造前沿科学中心和化学学院。目前课题组拥有老师和研究生20多人。研究方向为生态农药和药物及功能助剂创制和环境友好的绿色合成反应。承担科技部、农业部、国家自然科学基金委、教育部、天津市等各种科研项目四十多项。先后在Sci. Adv.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci.、ACS Cent. Sci.、Chem. Eng. J.、ACS Catal.、Chem. Sci.、Green Chem.、ChemSusChem.、ACS Sustainable Chem. Eng.、Green Syn. Cat.、Arthritis & Rheumatism、J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、J. Med. Chem等杂志上发表论文300余篇；授权了100多项中国和美国及欧洲等发明专利。出版著作6部（章）；发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重多农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益；创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种以及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。培养毕业了100多名访问学者、博士后、博士生、硕士生。
