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资伟伟课题组Nat. Commun.:协同催化实现氟代二烯与醛亚胺酯的不对称Csp2-F键烷基化反应

来源:化学加   发布时间:2022/06/02

南开大学资伟伟课题组Nat. Commun.:协同催化实现氟代二烯与醛亚胺酯的不对称Csp2-F键烷基化反应

SixMol 化学加 2022-05-18 17:06 发表于广东

导读

近日,南开大学资伟伟课题组开发了一种铜/钯协同催化体系,实现了二烯基氟化物与醛亚胺酯的对映选择性Csp2-Csp3偶联反应,并获得了一系列高对映选择性的手性α-烯基α-氨基酸衍生物。值得注意的是,这是首例惰性Csp2-F键的不对称Csp2-Csp3交叉偶联。对照实验与DFT计算研究表明,反应通过Pd-H迁移插入以及随后的烯丙基去氟化过程从而实现Csp2-F键的活化,而非Csp2-F键与Pd(0)的直接氧化加成。文章链接DOI:10.1038/s41467-022-30152-7


(图片来源:Nat. Commun.
过渡金属催化Csp2-X化合物(X = 卤素)与可烯醇化羰基化合物之间的对映选择性交叉偶联反应是构建Csp2-Csp3键的常用策略。目前,化学家已报道了多种成功的例子,如马大为、Hartwig和Buchwald课题组一些开创性的研究,涉及使用含有手性配体的过渡金属催化剂(如Cu和Pd)来实现对映选择性的控制(Fig. 1a)。上述的策略,涉及Csp2-X键与Pd(0)或Cu(I)的氧化加成、配体交换和还原消除的过程,从而有效的构建Csp2-Csp3键。然而,由于Csp2-F键的键离解能高,导致此类氟化物很少用作偶联底物。
近年来,C-F键的活化已成为有机化学中的重要研究课题。该领域最成功的策略之一是使用过渡金属介导或催化metal-Nu插入/β-F消除的过程。在过去的几年中,虽然已成功开发出多种三氟、二氟烯烃C-F键活化的策略,但很少有文献报道单氟烯烃C-F键活化的例子(Fig. 1b)。在此,南开大学资伟伟课题组开发了一种铜/钯协同催化体系,实现了二烯基氟化物与醛亚胺酯的对映选择性Csp2-Csp3偶联反应,并获得一系列手性α-烯基α-氨基酸衍生物(Fig. 1c)。实验和计算研究表明,反应涉及独特的Pd-H插入/烯丙基去氟化的过程。

(图片来源:Nat. Commun.
首先,作者以二烯基氟化物E-1a与醛亚胺酯2a作为模型底物,进行了相关偶联反应条件的筛选(Table 1)。当使用L11-Pd/L3-Cu作为协同催化体系,三乙胺作为碱,在THF溶剂中反应,能以86%的收率和99%ee获得产物3aa。同时,反应的对映选择性主要由手性Cu催化剂控制。

(图片来源:Nat. Commun.
在获得上述最佳反应条件后,作者对二烯基氟化物1的底物范围进行了扩展(Fig. 2)。首先,当底物1中的R1为一系列含有不同电性取代的苯基、杂芳基时,均可顺利与2a反应,获得相应的产物3aa-3ma,收率为68-87%,ee为98->99%。其次,当底物1中的R1为环己基时,可以63%收率和94%ee获得产物3na。同时,具有烯丙基BnO醚单元的底物,也能够与体系兼容,获得产物3oa,收率为60%,ee为99%。此外,1,4-二取代二烯基氟化物(R1 = Ph,R2 = Me),也是合适的底物,获得50%收率和>99% ee的产物3pa

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(图片来源:Nat. Commun.
紧接着,作者对醛亚胺酯底物2的范围进行了扩展(Fig. 3)。首先,当底物2中的R4为甲基,R3为乙基、正丁基、苯乙基以及含有杂原子的烷基时,均可顺利与1a反应,获得相应的产物3ab-3ag,收率为45-71%,ee为88-96%。其次,当底物2中的R3为甲基,R4为乙基、异丙基和叔丁基时,也与体系兼容,获得相应的产物3ah-3aj,收率为65-85%,ee为91->99%。同时,由谷氨酸衍生的醛亚胺酯底物,也能够顺利反应,但由于酸性后处理导致反应进行了环化,从而获得58%收率和92% ee的内酰胺产物3akα-氨基-γ-丁内酯衍生的亚胺底物也可与1a反应,获得55%收率和98% ee的环化产物3al。此外,环状酮亚胺酯和噁唑啉酯,也是合适的底物,如3am3an。然而,苯丙氨酸衍生的醛亚胺酯2o(受空间位阻影响)与含有烯丙基的底物2p(可能受末端烯烃的部分异构化影响),未能顺利反应。

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(图片来源:Nat. Commun.
同时,作者还对反应的实用性进行了研究(Fig. 4)。首先,将反应规模扩大至1 mmol以上时,可进一步降低催化剂的负载量,反应结果不受影响(Fig. 4a)。其次,(S)-3aa中的氨基经Ts保护后,再于NBS/Na2CO3的乙腈溶剂中反应,可获得75%收率的溴胺化产物5aa(Fig. 4b)。(S)-4aa中的内烯烃单元可使用K2Os(OH)4/NMO进行选择性的断裂,然后经NaIO4处理,可获得86%收率的醛产物(S)-6aa(Fig. 4c)。(S)-3oa中的氨基经Bz保护后,再经二羟基化/内酯化后,可获得良好非对映选择性的内酯化合物5oa(Fig. 4d)。

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(图片来源:Nat. Commun.
为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的控制性实验(Fig. 5)。首先, E/Z为>20:1与1:1的1a分别与2a反应,可获得相似收率与对映选择性的产物(2S)-3aa(Fig. 5a)。同时,通过1aE/Z为1:1.1)中Z-1aE-1a随反应时间的消耗量监控时发现,反应过程中Z-1aE-1a的浓度均降低,但E-1a的消耗速度更快,5 h后两者消耗量差异最大(Fig. 5b)。上述结果表明,E-1a可能优先进行反应,并且Z-1a逐渐异构化为E-1a。其次,当以二烯基溴4a或二烯基氯4b为底物时,在上述条件下,未能获得所需的偶联产物3aa,从而排除了Csp2-F 键与Pd(0)的直接氧化加成途径(Fig. 5c)。此外,1a与氘标记的2a反应时,发现产物中的双键末端碳原子上掺入30%的氘,从而表明反应可能涉及Pd-D插入过程(Fig. 5d)。

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(图片来源:Nat. Commun.
基于上述的研究以及相关文献的查阅,作者提出了一种合理的催化循环过程(Fig. 6)。首先,在Cu催化循环中,Cu作为Lewis酸活化醛亚胺酯2a生成叶立德中间体II,在偶联反应中充当亲核试剂。IIL11-Pd经烯丙基化生成 L11-Pd(0),可与Et3NH+进行氧化加成生成Pd-H催化剂(Fig. 6a)。在Pd-H催化循环中(Fig. 6b),Pd-H迁移插入至E-1a中氟乙烯单元C=C键中生成氟化Pd-烯丙基中间体IIIIIIII进行烯丙基取代反应,生成中间体IV并再生铜催化剂。IV经快速烯丙基去氟化过程,生成烯丙基-Pd中间体V,其通过β-H消除生成中间体VI。最后,VI经解离,从而获得产物3aa,并再生Pd-H催化剂。对于Z-1aanti-anti η3-Pd-allyl中间体VII在Pd-H迁移插入后生成,并通过η3-η1-η3异构化平衡到热力学更稳定的syn-anti η3-Pd-allyl中间体III(Fig. 6c)。因此,Z-1a 将进行相同的催化循环以生成相同的E-型产物3aa。此外,在反应混合物的 HRMS谱中发现,反应形成了中间体IX,源自Pd(0)与中间体IV的解离(Fig. 6d)。

图片(图片来源:Nat. Commun.

最后,作者通过相关的DFT计算,进一步证明了上述机理的合理性(Fig. 7-9)。

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(图片来源:Nat. Commun.

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总结: 南开大学资伟伟课题组开发了一种铜/钯协同催化体系,首次实现了二烯基氟化物与醛亚胺酯的对映选择性Csp2-Csp3偶联反应,并获得一系列手性α-烯基α-氨基酸衍生物,具有底物范围广泛、官能团兼容性高、对映选择性出色等特点。对照实验与DFT计算研究表明,反应由Pd-H迁移插入引发,经亲核烯丙基取代生成C-C键。随后,通过Pd/Et3NH+介导的烯丙基去氟化以及β-H消除过程,从而生成偶联产物并再生Pd-H催化剂。