南开大学元素有机重点实验室

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汪清民教授课题组:电催化烷基硼酸对喹喔啉酮的直接烷基化

来源:CBG资讯中心   发布时间:2020/12/23    浏览次数:

喹喔啉酮及其衍生物是一类重要的氮杂环化合物, 在药物、农药以及材料化学等领域具有重要应用。通过自由基手段对喹喔啉酮的C-3位直接官能团化为其结构衍生提供了一种简洁而高效的办法。发展条件温和、环境友好的官能团化方法, 对于开发具有该类结构的药物具有重要意义。近日,南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得突破,在电催化条件下,实现了烷基硼酸及其衍生物对喹喔啉酮的脱硼烷基化反应,相关研究成果发表于Green Chemistry. (DOI: 10.1039/D0GC03892J)。


烷基自由基对喹喔啉酮的加成反应为喹喔啉酮的结构衍生提供了一种直接而高效的方法,寻找低毒生物兼容性好的自由基前体具有重要的意义。有机硼化合物广泛应用于有机合成中,传统方法使用过渡金属氧化(例如AgNO3Mn(OAc)3Cu(OAc)2)或有机过氧化物K2S2O8以及氧气在高温条件下的氧化等。 随着光化学的蓬勃发展,一系列有机硼化合物的光氧化反应被相继报道出来,其中烷基四氟硼酸钾的氧化电位低,稳定性好,因此被广泛报道。由于烷基硼酸和烷基硼酸酯的电位较高,在光催化中需要用Lewis碱活化以降低其氧化电位。有机电氧化使用电子作为氧化剂,具有绿色、可控、高效的特点。2018年厦门大学徐海超教授报道了光电协同催化下烷基硼酸钾的氧化反应,有效避免了氧化剂的使用(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4592 –4595)2019年武汉大学雷爱文教授报道了电锰协同催化下烷基硼酸的氧化反应,首次将电氧化硼酸应用在有机反应中(ACS Catal. 2020, 10, 6676−6681)。作者设想通过电极直接将烷基硼酸氧化为烷基自由基,实现喹喔啉酮的烷基化反应。

1. 烷基硼酸及其衍生物产生烷基自由基的方法

作者以N-甲基喹喔啉酮作为模板底物, 环己基硼酸作为烷基化试剂, 对反应条件进行了优化(表1)。实验结果显示当以DMF为溶剂,nBu4NPF6为电解质,TFA作为添加剂,在10 mA/cm2的电流密度下反应24 h可以85%的收率得到目标产物。此外,将温度升高到80 °C可以将反应时间缩短至8 h

1. 反应条件的筛选a

Entry

Variation from standard   conditions

Yieldb   (%)

1

none

85

2

No TFA


trace

3

No electricity

0

4

No electrolyte

0

5

2.0 equiv TFA

72

6

2.0 equiv 2a





63

7

5 mA/cm2

33

8

20 mA/cm2

82

9

MeCN as solvent

15

10

DMA as solvent

10

11

DCM as solvent

trace

12

80 °C, 8 h

82

13

Under Ar

84

aStandard reaction conditions: 1 (0.5 mmol), 2 (1.5 mmol), nBu4NPF6 (2.0 equiv), TFA (4.0 equiv), DMF (5 mL), undivided cell with two graphite electrodes (each 1.0 × 1.0 cm2), room temperature (r.t.), 10 mA/cm2, 24 h. bIsolated yields are provided.


        在得到最优化条件后,作者对喹喔啉酮的底物适用范围进行考察(图2),作者发现该方法的底物官能团耐受性良好, 可以兼容卤素、氰基、烯基、炔基、酯基等重要官能团。

2. 喹喔啉酮底物的适用范围


          随后作者对烷基硼酸的底物适用范围进行考察(图3),实验结果表明,一级、二级和三级硼酸均可以反应,烷基硼酸钾和烷基硼酸酯也可以顺利进行。


3. 烷基硼酸及其衍生物的底物适用范围


         作者随后尝试了克级反应,目标产物同样取得了良好的收率(图4)。此外,该反应可以使用两节1.5V南孚电池串联作为电源,再次证明了电化学不需要复杂的装置。同时,含有炔基的反应产物也可以通过Click反应一步构筑三氮唑类化合物。


4. 反应的实用性


        在探索了反应的底物适用范围和反应的应用性后,作者对反应的机理进行研究(图5)。首先作者做了自由基抑制实验,在加入两个当量的BHT后反应被明显抑制。此外N-苯基丙烯酰胺与硼酸反应可以得到自由基加成串联环化的产物29。这些实验证明了该反应经历自由基的历程,反应过程中产生了环己基自由基。


 

5. 机理实验


        基于上面的机理实验,作者提出了以下反应机理(图6)。烷基硼酸烷基硼酸钾以及硼酸酯在阳极直接被电极氧化成为烷基自由基,随后与质子化的喹喔啉酮加成得到自由基阳离子中间体I,该中间体失去质子得到烷基自由基中间体II,电极将II氧化同时失去质子得到最终产物,最后氢质子在阴极还原完成电回路。


7. 反应机理


       综上,作者通过电氧化实现了烷基硼酸及其衍生物对喹喔啉酮的脱硼烷基化反应,该方法将烷基硼酸、烷基硼酸钾以及硼酸酯在阳极直接氧化,避免了氧化剂以及过渡金属的使用,体现了电化学合成的巨大优势。


       本篇工作通讯作者为南开大学的汪清民教授。南开大学博士研究生牛凯凯为该论文的第一作者,南开大学副教授刘玉秀博士、硕士研究生郝晏可和宋凌云对该工作的顺利进行也做出了重要贡献。上述研究工作得到了国家自然科学基金 (21732002, 21672117) 的资助。谨献礼南开大学化学学科创建100周年!


     文章链接:https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/gc/d0gc03892j#!divAbstract