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南开大学陈弓课题组:Minisci反应策略合成非经典杂芳基碳-糖苷

来源:中国科学化学   发布时间:2020/08/29    浏览次数:

    糖苷化是自然界修饰生物活性分子的重要手段,许多具有重要生理活性的天然产物都带有糖基化修饰。除了常见的氧-糖苷和氮-糖苷以外,碳-糖苷结构在具有生物活性的天然产物中也广泛存在。由于碳-糖苷结构比氧-糖苷和氮-糖苷具有更高的稳定性,在体内不易被水解酶降解,因此碳苷化改造成为糖缀合物结构优化的有效策略。例如近年来上市的口服降糖药达格列净(Dapagliflozin)和索格列净(Sotagliflozin)就是由氧-糖苷类先导化合物根皮苷(Phlorizin)逐步演化而来。根据碳骨架在糖单元上连接的位点不同,碳-糖苷可分为经典的碳-糖苷(碳骨架与糖单元C1位相连,如达格列净)和非经典碳-糖苷(碳骨架与呋喃糖C4位或吡喃糖C5位相连,如索格列净,图1)。相比于经典碳-糖苷丰富的合成方法,适用于非经典碳-糖苷合成的方法研究较为稀少。

 


1. 经典芳基碳-糖苷与非经典芳基碳-糖苷的结构


    近日,南开大学陈弓教授团队利用4位非经典糖基取代的二氢吡啶(4-Nc-glycosyl-DHP)作为自由基前体,通过Minisci类型的烷基化反应策略,发展了非经典杂芳基碳-糖苷的高效合成方法。该反应采用过二硫酸铵做氧化剂,乙腈/水(9:1)为溶剂,反应条件温和,底物适用范围广,多种官能团均能完美兼容(图2)。当与半乳糖衍生的二氢吡啶(4-(C5-Nc-galactosyl)-DHP 1)反应时,缺电子杂环在光敏剂(Ru(bpy)3Cl2)催化和23瓦荧光灯照射条件下(conditions A)能以优秀的产率得到糖基化修饰的产物(化合物2-5);不含吸电子取代基的杂环在无光敏剂条件下,直接以90瓦蓝光LED灯照射就能以中等以上的收率得到目标产物(conditions B,化合物6-9)。该反应还适用于含有杂环骨架药物分子的直接糖苷化修饰,例如苯氧喹啉 (quinoxyfen) 和苯甲酰基保护的法舒地尔(fasudil)均能以良好的产率得到糖基化修饰的产物。值得注意的是,该反应具有优异的立体选择性,产物的绝对构型通过单晶结构得以验证(化合物3)。


aIsolated yields on 0.2 mmol scale. Excellent stereoselectivities (dr > 20:1) were observed. bNMR yield. c4 equivalent of 1 was used.

2. 杂环底物拓展

 

   除了吡喃半乳糖以外,该方法同样适用于呋喃糖底物与氮杂环化合物的反应,为碳-核苷类分子的多样化合成提供了新的策略(图3)。核苷衍生物12的一对非对映异构体在标准条件下与四氯喹啉反应能以相似的立体选择性得到目标产物1314。含有不同保护基团的4-木糖-二氢吡啶均能以中等及以上的收率和立体选择性合成糖苷化产物,产物20的立体构型同样经过单晶衍射得以验证。


3. 呋喃糖底物拓展


    最后,作者对反应的机理进行了推测,认为该反应经历了经典的Minisci反应历程,即糖基自由基物种GII)在酸性条件下对质子化的氮杂环进行加成生成中间体III,然后在氧化条件下芳构化生成最终产物IV(图4)。在标准反应条件下,关键糖基自由基物种GII)可能由多种途径产生:在无光敏剂和避光条件下,过二硫酸铵可氧化DHP,引发C4位碳-碳键断裂生成糖基自由基G(途径a);在强光照射下,DHP可被激发至激发态,从而引发C4位碳-碳键断裂生成糖基自由基G(途径b);在光敏剂存在下,激发态的钌光敏剂被二硫酸铵氧化至+3价,之后氧化DHP生成糖基自由基G(途径c)。



4. 反应机理

 

 

    相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。详细内容见:Qingbing Wang, Juan Duan, Pingping Tang, Gong Chen* & Gang He*. Synthesis of Non-classical Heteroaryl C-Glycosides via Minisci-type Alkylation of N-Heteroarenes with 4-Glycosyl-dihydropyridines. Sci. China Chem. 2020, doi: 10.1007/s11426-020-9813-5.