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渠瑾课题组Angew:通过endo选择性串联环氧开环环化反应快速构筑海洋稠聚醚骨架结构

来源:X-MOL资讯   发布时间:2020/08/12    浏览次数:

      大多数由海洋藻类产生的海洋稠聚醚类天然产物对人有极强的神经毒性,但是具有7/7/6/7/6五环结构的brevenal不仅没有神经毒性,它还可以通过竞争性地结合神经毒性稠聚醚的受体蛋白减轻它们造成的中毒反应;brevenal还能显著改善囊肿性肺纤维化病(cystic fibrosis)以及其他肺纤维化病的症状,2018年brevenal被美国FDA批准作为孤儿药进入治疗囊肿性肺纤维化病的一期临床实验。多个典型的海洋稠聚醚毒素(例如brevetoxin B、brevenal、ciguatoxin 3C)已有全合成路线报道,但是以逐环构建的策略合成含有多个环的海洋稠聚醚难以高效地合成这类天然产物。1985年日本化学家Nakanishi根据海洋稠聚醚相似的结构特征推测它们生源合成途径可能是:长链多烯经酶催化的不对称环氧化转化为同手性的多环氧化合物,多环氧前体通过分子内的endo-选择性串联环氧开环环化反应一步构建分子中一系列反式稠合的环醚(下图)。Nakanishi猜想一经提出,其简洁性和高效性就吸引了有机合成化学家的关注,但是Nakanishi猜想至今仍没有实现,这是因为endo-选择性串联环氧开环环化相对exo-选择性串联环氧开环环化在能量上是不利的(Baldwin规则)。在这一极富挑战的研究领域中,目前有3例报道能通过多环氧前体的分子内endo-选择性串联环氧开环环化反应一步构建海洋稠聚醚的骨架结构,但是这3例报道其中两例收率偏低,而且目前只能构建全部是六元环或者全部是七元环的稠聚醚骨架,而brevenal分子中具有混合的六元环醚和七元环醚的7/7/6/7/6五环结构。另外,许多具有极强生物活性的稠聚醚中含有环内有顺式双键的八元环醚或九元环醚,之前它们无法通过串联反应构筑。



      最近,南开大学化学学院的渠瑾教授课题组发现,当在[EMIM]BF4/PFTB(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐/全氟叔丁醇)反应介质中进行环氧醇的分子内环氧开环环化时,反应的选择性由exo选择性逆转为endo选择性(下图)。作者还将该反应体系尝试用于多环氧醇的分子内串联环氧开环环化反应,发现不同长度的多环氧醇均能以endo选择性串联环氧开环环化构筑最多含有五个环、并混合有不同大小的环(六、七元环醚和含有顺式双键的八元环醚)的稠聚醚骨架结构;该方法能一步构筑海洋稠聚醚hemibrevetoxin B的7/7/6/6四环结构和brevenal的7/7/6/7/6五环结构。虽然该方法目前还需要甲基作为endo选择性环化的导向基团(所合成的稠聚醚骨架结构相比天然的hemibrevetoxin B和brevenal骨架结构在环连接处多了两个甲基),但是该报道进一步证明了Nakanishi猜想的合理性,并朝着实现Nakanishi猜想向前迈进了一步。



      相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,文章第一作者为南开大学2018级博士研究生李风兴。该研究工作得到国家自然科学基金的经费资助。


原文:

Endo-selective Epoxide-opening Cascade for Fast Assembly of the Polycyclic Core Structure of Marine Ladder Polyethers

 

Feng-Xing Li, Shu-Jian Ren, Pei-Fang Li, Peng Yang, Jin Qu
Angew. Chem. Int. Ed ., 2020, DOI: 10.1002/anie.202007980