南开大学元素有机重点实验室

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南开大学李鑫、程津培团队Nat.Commun.:可见光诱导无金属参与杂环化合物的二氟甲基化反应

来源:化学科讯   发布时间:2020/04/23    浏览次数:

将氟原子引入药物分子,是新药设计的常用手段,据统计约有20%-25%的药物分子结构中含有氟元素。通常而言,将氟原子引入到化合物中会改变其亲脂性、氢键作用、代谢稳定性、生物利用度等。近年来,二氟甲基CF2H结构出现在活性化合物中的频率明显增加,尤其是含有二氟甲基的杂环化合物。


目前已报道将二氟甲基直接引入到杂环化合物中的方法包括:2011年,Baran课题组发展的Zn(SO2CF2H)2(DFMS)试剂,在过氧化叔丁醇作为氧化剂的条件下可以释放二氟甲基自由基。2017年,Maruoka课题组设计了一种基于高价碘的二氟甲基化试剂在光照条件下实现了杂环化合物的二氟甲基化反应。随后Nielsen课题组在银催化下使用二氟乙酸作为二氟甲基自由基源,实现了杂环化合物的二氟甲基化反应。2018年,卿凤翎教授报道了铜催化杂环化合物和TMSCF2H的氧化二氟甲基化反应。然而,以上方法存在的普遍问题:需要较为昂贵/有毒的过渡金属催化剂和额外的氧化剂,并且氧化剂通常要大大过量,这不仅限制了底物的适用范围,还产生大量环境不友好的副产物。

图1. 杂环化合物的二氟甲基化反应


近日,南开大学李鑫程津培团队发展了一种使用廉价的二氟甲基亚磺酸钠作为二氟甲基化试剂,无需过渡金属催化剂和额外氧化剂的参与,在可见光诱导下产生二氟甲基自由基,实现了多类杂环化合物的二氟甲基化反应。相关研究成果发表于Nature Communications


首先作者以1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和二氟甲基亚磺酸钠作为反应底物,筛选了多种光催化剂,当使用rose bengal(2 mol%)作为光催化剂,DMSO作为反应溶剂时,能以72%的分离收率得到目标产物3a。随后作者又对反应溶剂进行筛选,发现均没有得到更满意的结果。作者进一步做了控制实验,该反应在没有光照、没用光催化剂的条件下均不能发生(表1)。

表1. 反应条件筛选

在得到最优的反应条件后,作者首先对喹喔啉-2(1H)-酮底物范围进行考察,发现喹喔啉-2(1H)-酮上不管带有给电子基团还是吸电子基团,反应都能很好地发生,以中等到良好的收率得到目标产物(图2)。随后作者又对喹喔啉-2(1H)-酮氮原子上的保护基适用范围进行考察,当氮原子上连有各种不同的保护基时,反应均能发生,以中等的收率得到目标产物(图2)。

图2. 喹喔啉-2(1H)-酮底物拓展


随后作者又考察了各类杂芳烃的适用范围,发现该反应对于吡嗪、喹噁啉、吡咯、咪唑、吲哚等多种杂芳烃都能适用,并且对于含有敏感基团(羟基、氨基等)的杂芳烃都能够很好地兼容,以中等至优异的收率得到目标产物(图3)。


图3. 杂芳烃底物拓展


考虑到将二氟甲基引入到杂环化合物中会改变其生物活性,随后作者又对多种复杂生物活性分子进行后期的修饰,包括:咖啡因类、核苷类以及其他药物分子。发现在最优的反应条件下有许多生物活性分子都能与刚体系兼容,得到相应的目标产物(图4)。


图4. 生物活性分子底物拓展


为了说明该反应在合成上的应用,作者将反应置于太阳光下,也能以68%的收率得到目标产物3a,考虑到二氟甲基引入到杂环化合物的生物学意义,作者和军事医学科学院毒物药物研究所的孟庆斌课题组合作,对其中部分的二氟甲基化产物进行了生物活性评估,发现产物F2TDR可以在较低的微摩尔级浓度下抑制多种癌细胞的生长,这也为含有二氟甲基药物的研发提供了一种高效实用的方法(图5)。

图5. 合成应用


最后作者对反应可能的机理进行了研究(图6),在反应体系中加入2个当量的TEMPO时,反应被完全抑制住,当加入2个当量的1,1-二苯乙烯作为自由基捕获剂时,通过HRMS的分析成功捕获到二氟甲基加合的产物。并且该反应在惰性气体的氛围下不能发生。开关灯实验进一步排除了链式反应的可能。基于以上实验和相关文献报道,作者提出了可能的机理,首先在光照条件下,光催化剂被激发,激发态的光催化剂先将二氟甲基亚磺酸钠单电子氧化产生二氟甲基自由基和具有还原能力的PC·-,PC·-进一步被空气中的氧气氧化回到基态完成一次催化循环。同时二氟甲基自由基对1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮进行加成得到中间体A,中间体A通过1,2-氢迁移形成更稳定的中间体B,随后被O2·-  攫氢得到目标产物3a。通过核磁实验表明O2最终转化成了水。


图6. 控制实验和反应可能的机理


总结


李鑫、程津培团队发展了一种可见光诱导的杂环化合物化合物的二氟甲基化反应。该反应避免使用过渡金属、额外的氧化剂和添加剂。在温和的反应条件下实现了多种类型杂环化合物的二氟烷基化反应,同时该反应也适用于对复杂药物分子后期的二氟甲基化修饰,为二氟甲基药物的研发提供了一种高效实用的方法。


这一研究成果已于近期发表在Nature Communications 上,文章第一作者是南开大学博士研究生章炜。第一通讯单位为南开大学,通讯作者是南开大学化学学院的李鑫教授和军事医学科学院毒物药物研究所的孟庆斌研究员。该研究工作得到了国家自然科学基金委和元素有机化学国家重点实验的资助。


论文信息:

Direct C–H difluoromethylation of heterocycles via organic photoredox catalysis, Wei Zhang, Xin-Xin Xiang, Junyi Chen, Chen Yang, Yu-Liang Pan, Jin-Pei Cheng, Qingbin Meng*, Xin Li *,Nat. Commun., 2020, 11, 638, DOI: 10.1038/s41467-020-14494-8.