近日，福州大学化学学院徐春发课题组与南开大学元素有机化学全国重点实验室刘天飞课题组合作，在国际著名化学期刊《Journal of the American Chemical Society》发表题为“Stereoselective Glycosylation of Amide with Glycal Catalyzed by A Solid-Liquid Phase-Transfer and Proton-Transfer Dual-Functional Pyridinium Catalyst”的文章。
糖基酰胺是连接糖与肽的重要杂合结构，在细胞识别、免疫调控、蛋白质稳态调控以及药物研发中扮演关键角色。其中2‑脱氧糖基酰胺可以显著提升糖肽的酶解稳定性与生物活性，但是其化学合成一直面临巨大挑战：酰胺受体氢键聚集、溶解性差，同时酰胺氮亲核性弱，与氧鎓离子中间体存在动力学不匹配，高效、立体选择性的合成手段十分有限。
图 1 双功能吡啶鎓盐催化酰胺2-脱氧糖基化示意图
本文作者受到全氟苯与苯之间可以通过特殊的π-π相互作用通过簇集形成共晶分子配合物（Nature 1960, 187, 1021.）报道的启发，基于作者前期合作研究所揭示的吡啶盐催化剂能够通过阴离子与酚类糖基受体之间形成桥联氢键的工作基础（Adv. Sci. 2024, 11, 2308513），开发了一种具有相转移-质子转移双功能的催化剂2-五氟苯基吡啶鎓四氟硼酸盐。该催化剂可以解决上述动力学不匹配的问题，实现酰胺与糖烯的高立体选择性糖基化。
本工作的一大特点在于，这一方法具有出色的底物兼容性、官能团耐受性和优异的β位选择性。徐春发课题组发现该方法除适用于葡萄糖烯和半乳糖烯外，还可拓展至鼠李糖烯、木糖烯和阿拉伯糖烯等糖烯供体，并兼容多种芳香及脂肪酰胺。反应可以应用于一系列具有生物活性的复杂多肽的糖基化，还能够直接用于促甲状腺激素释放激素（TRH）和15元环肽等生物活性肽的糖基化，极大地丰富了2-脱氧N-糖基酰胺的化学实体类型。
对该反应机理的实验和理论揭示也是本文的重点和亮点。刘天飞课题组通过多种光谱和波谱手段对反应的关键超分子中间体进行了系统性实验表征和计算模拟，揭示了该新型催化剂独特的相转移与质子转移双功能；对反应的关键副产物进行了捕捉和识别，严密测定了反应的动力学并构建了反应起始速率常数的Hammett相关关系，综合动力学实验证据和质子转移驱动力判据（pKa值）排除了不可能的反应途径；并通过DFT计算对反应能量坐标进行了较为详细的模拟，在分子水平阐明了高立体选择性产生的原因。
本工作在糖化学、氟化学、超分子化学和物理有机化学等有机化学的交叉领域获得了许多全新的认识，可能给相关同行带来启发。
福州大学焦沁博同学和南开大学郭振波同学为本文共同第一作者，福州大学徐春发研究员和南开大学刘天飞研究员为本文的通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、福州大学科研基金、天津市科技局国家重点实验室重大科技项目、中央高校基本科研业务费、先进氟氮材料全国重点实验室开放基金等经费的支持，以及元素有机化学全国重点实验室、有机新物质创造前沿科学中心、天津市海河实验室等单位的大力支持。
论文信息：
Jiao, Q.; Guo, Z.; Jiang, S.; Yan, W.; Zhai, S.; Chen, G.; Liu, T.; Xu, C.
Stereoselective Glycosylation of Amide with Glycal Catalyzed by a Solid Liquid Phase Transfer and Proton Transfer Dual Functional Pyridinium Catalyst.
J. Am. Chem. Soc. 2026, DOI: 10.1021/jacs.6c17350.
