从生物合成启发到实验室实现
复杂天然产物的骨架往往蕴含着精巧的生物合成逻辑。如何在实验室中“复刻”甚至验证这些酶催化或非酶催化转化过程，一直是有机合成化学的重要挑战。近日，南开大学邓军课题组基于仿生合成思想，发展了一条模块化、可扩展的合成策略，首次实现了Curtachalasin B及十余个生源相关细胞松弛素类天然产物的全合成，并为该类分子的生物合成路径提供了直接的分子层面证据。
研究背景｜细胞松弛素：研究细胞骨架的重要工具分子
细胞松弛素（Cytochalasans）是一大类含有异吲哚酮结构单元的聚酮类天然产物。由于它们能够与细胞内的肌动蛋白（actin）结合并抑制其聚合，细胞松弛素长期以来被广泛用作研究细胞骨架结构与动态调控的工具分子。与此同时，这一类天然产物还展现出多样的生物活性，包括免疫调节、细胞毒性以及杀线虫作用等。截至目前，已报道的细胞松弛素家族成员已超过500种。凭借其高度复杂的分子骨架与重要的生物学功能，细胞松弛素一直是天然产物化学合成与生物合成研究中的热点目标。国际上包括 Andrew Myers、Barry Trost、Dirk Trauner 等著名合成化学家，以及国内唐叶峰、张延东、邓军等多位研究团队，都曾在这一领域开展系统研究(图1)。
研究对象｜Curtachalasin B：骨架“突变”的细胞松弛素
2018年，刘吉开教授团队从寄生于马铃薯中的内生真菌中分离得到两种新的细胞松弛素类天然产物——Curtachalasin A和 Curtachalasin B。与传统细胞松弛素常见的(5/6/11)三环骨架不同，这两个分子首次呈现出一种前所未有的吡咯烷/全氢化蒽型(5/6/6/6)四环骨架。在随后的几年中，研究者又陆续报道了20余个具有相似四环骨架的家族成员。这种显著不同的骨架类型暗示着：Curtachalasin类天然产物很可能经历了特殊的生物合成重排过程。然而，如何在实验室中验证这一推测，一直缺乏直接的化学证据。
图1. curtachalasin B的结构
研究出发点｜从三环到多环的“发散式”合成理念
邓军课题组长期致力于细胞松弛素类天然产物的合成研究。此前，课题组发展了一种基于三个简单片段的汇聚式合成策略，能够高效制备多种(5/6/11)三环细胞松弛素单体（如aspochalasin D、aspochalasin Z），并以此为前体实现了多种五环细胞松弛素及细胞松弛素多聚体的发散性合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 2021; Chem, 2021）。Curtachalasin B 独特的四环骨架一经报道便引起了课题组的浓厚兴趣。研究团队希望：能否通过仿生策略，从已知的三环细胞松弛素出发，在实验室中“重现”其骨架重组过程？
关键突破一｜克级合成关键中间体 zygosporin G
研究团队首先设计了三种模块化片段，通过分子间 Diels–Alder 反应与分子内 Horner–Wadsworth–Emmons（HWE）反应，成功构建了三环细胞松弛素中间体 xylariasin A。作者推测在该类天然产物生物合成过程中：xylariasin A经历C-18位氧化即可转化为关键前体zygosporin G。然而，由于11元大环特有的环张力效应，这一看似简单的氧化转化在化学体系中始终难以实现。为此，研究团队设计了第二代合成路线：通过后期的甲基加成策略，间接引入所需的C-18位三级醇。该策略进展顺利，使研究者能够以克级规模制备zygosporin G，为后续仿生转化奠定了坚实基础(图2)。
图2. Zygosporin G的合成
关键突破二｜跨环重排，一步重构四环骨架
在获得zygosporin G后，研究团队开展了其向Curtachalasin B的仿生转化研究(图3)。通过环氧化及BF₃·Et₂O促进的半频哪醇重排，研究者首先调节分子的氧化态，获得了关键中间体6,7-dihydro-7-oxo-cytochalasin C(10)，随后进一步引入C19–C20环氧，构建了跨环重排所需的前体11。这一过程的核心挑战在于：1) 精准控制环氧开环的区域与立体选择性；2) 调控不同碳正离子中间体的反应路径与终止方式。在系统筛选多种Brønsted/Lewis 酸及溶剂条件后，研究团队发现：体积庞大的B(C6F5)3能够高效触发跨环烯烃环化，并串联推动α-酮醇重排，从而一步实现 (5/6/6/6) 四环骨架的构建。最终，经简单脱乙酰操作，研究者顺利获得了Curtachalasin B。
图3. curtachalasin B的合成
研究总结｜仿生策略验证生物合成假说
本研究首次实现了Curtachalasin B的全合成，并同步完成了14个相关家族成员的合成。其核心创新在于：1) 模块化汇聚合成 + 后期甲基加成，高效获得关键前体 zygosporin G；2) 半频哪醇重排 + B(C6F5)3 促进的跨环环化/α-酮醇重排级联反应，仿生实现复杂四环骨架的构建。该工作不仅为 Curtachalasin 类天然产物提供了一条可推广的合成策略，也从分子层面为其生物合成路径提供了直接化学证据。这一工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，南开大学元素有机化学全国重点实验室博士生高枫及吴海为共同第一作者，邓军为通讯作者。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Bioinspired Total Synthesis of Curtachalasin B and Biosynthetically Related Cytochalasans
Feng Gao, Hai Wu, Jingwei Zhang, Peng Wang, Jun Deng
Angew. Chem. Int. Ed., 2026, DOI: 10.1002/anie.202524740
