三级胺类化合物在医药、农药、材料和催化剂等领域都起着至关重要的作用。相比于常见的5–7元环胺，中环（8–11元）和大环（>12元）胺衍生物因其构象在柔性与刚性之间取得良好平衡，不仅展现出优异的靶标结合能力，还具有较高的代谢稳定性，因此在药物化学领域展现出广阔的应用前景。
传统的中环及大环胺类化合物的合成主要依赖于链状前体的环化或环加成反应（图1）。由于熵损失以及不稳定的跨环张力的积累，这些过程常常受到动力学和热力学的制约。此外，分子间缩合反应常与环化反应竞争，进一步增加了过程的复杂性。
为应对上述挑战，环胺扩环策略近年来逐渐兴起，成为中环胺类化合物合成的一个新方向。该策略不仅有助于提升体系的熵，还可有效缓解跨环张力，为构建中环结构提供了新的思路。然而，受限于C–N或C–C键断裂的高能垒，现有研究多集中于含有良好离去基团的胺类化合物，而对未官能团化的饱和环胺的扩环转化仍鲜有报道。近期，华东理工大学陈宜峰课题组在该领域取得重要进展，采用甘氨酸衍生物作为C2合成子，成功实现其对饱和环胺C–N键的直接插入，完成了吡咯和哌啶的高效扩环反应（Nat. Chem. 2024, 16, 1951–1959）。
近年来，王晓晨课题组发展了硼催化三级胺的多种官能团化方法（ACS Catal. 2019, 9, 295–300; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208427; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202317610; ACS Catal. 2024, 14, 8041–8049）。在本研究中，他们报道了一种通过缺电子炔烃实现环胺扩环的新策略。该方法在硼催化下，饱和三级胺首先转化为烯胺中间体，后者与炔烃发生[2+2]环加成反应，继而经历逆电环化等串联转化，最终实现C(α)–C(β)键的选择性断裂与结构重组。该转化过程中无需引入离去基团，炔烃可直接与未官能团化的饱和三级胺发生反应，展现出良好的原子经济性。
图1. 研究背景
作者以N-苄基哌啶（1a）与丁炔二酸二甲酯（2a）为底物，开展了反应条件的优化研究（见表1）。最优反应条件如下：1.0当量（0.20 mmol）的1a与2.0当量的2a在10 mol%的B(2,4,6-F3C6H2)3和5 mol%的TMSOTf的存在下，于1.0 mL的1,4-二氧六环中，在140 ℃下反应12小时。在该条件下，得到了八元环胺产物3a，分离收率为82%，并回收了12%的1a。使用过量的2a至关重要；将其用量降低至1.0当量会使产率下降至46%。这一现象的原因在于，2a不仅与烯胺中间体反应，还作为牺牲试剂参与催化循环，捕获氢负离子和质子，生成还原产物4和还原偶联产物5。
表1. 条件优化
该反应具有良好的底物普适性，各类取代的环胺均可顺利转化为相应的扩环产物，成功构建了7至15元的中大环胺结构（表2）。此外，多种不对称炔烃亦可高效参与反应，均以优异的区域选择性生成单一扩环产物（表3）。
表2. 环胺底物范围
表3. 炔烃底物范围
链状胺也可以与炔烃2a反应得到链延长的产物（图2）。有趣的是，7a与炔烃2b反应产生异构体混合物，而与炔烃2c和2n反应则生成单一的产物。环胺的扩环产物是通过环丁烯中间体发生对旋开环生成的，此过程不遵循Woodward-Hoffmann规则，而链状胺的产物则是经顺旋开环形成的。作者监测到，胺7a与炔烃2a反应5 min时，得到对旋开环的动力学产物9，延长反应时间后9转化为8a。他们通过氘代实验和DFT计算对这一反应机理进行了深入研究，表明了烯烃异构化是热促进、立体专一性的氢转移过程。
图2.链状胺的链延长反应
该反应具有重要的应用价值（图3）。首先，胺1f与末端炔烃2n能够发生克级规模的反应，以64%的产率获得产物6n。随后6n依次通过水解、氢化，转化为饱和的八元氮杂环10，实现了两个亚甲基（CH2）的净插入。重复上述操作，可进一步构建更大环系的饱和氮杂环化合物。此外，该方法亦成功应用于多个药物分子及其衍生物的后期官能团化，体现出良好的应用前景。
图3. 合成应用
综上所述，王晓晨课题组发展了一种无过渡金属催化的方法，通过C–H键向C–C键的官能团转化，实现炔烃对三级胺的插入反应。该方法具有广泛适用性，兼容各类环状/链状胺及炔烃底物，解决了中环及大环胺类化合物难以制备的难题。该方法也为药物候选分子的合成提供了新策略。
相关研究成果近日发表于Nature Chemistry，博士后周新悦为该论文的第一作者。该工作得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的经费支持。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Modular alkyl growth in amines via the selective insertion of alkynes into C–C bonds Xin-Yue Zhou, Lu Liu, Hairong Lyu & Xiao-Chen Wang
Nat. Chem., 2025, DOI: 10.1038/s41557-025-01849-1
