苯胺是一类非常重要的有机化合物，在有机合成化学、药物化学和材料化学等领域具有广泛应用。传统的苯胺合成方法依赖于芳烃的硝化和硝基苯的还原，并应用于工业生产中。但是，传统方法的剧烈反应条件也使其官能团兼容性较差，在相对复杂的芳烃胺化反应中受到一些限制。氮自由基介导的芳香取代反应(homolytic aromatic substitution, HAS)是实现芳烃C–H键胺化的一种重要方法。早在1965年，Minisci等就报道了在铁等氧化还原催化剂存在条件下，以磺酸羟胺为胺化试剂能够实现芳烃的胺化反应(Minisci, et al. Tetrahedron Lett. 1965, 6, 4663)。鉴于该方法在苯胺化合物直接合成上的巨大潜力，近年来该反应重新受到了化学家们的关注，同时发展了许多新的胺化试剂和催化剂以提高反应效率(Morandi, et al. ACS Catal. 2016, 6, 8162; Jiao, et al. Chem. Eur. J. 2017, 23, 563; Ritter, et al. Chem. Sci. 2019, 10, 2424; Sanford, et al. Org. Lett. 2020, 22, 2931; Jiang, et al. Tetrahedron Lett. 2023, 129, 154699)。虽然该类反应的底物适用范围得到拓展，但是许多反应的区域选择性较差，通常会产生多个区域异构体的混合物。一般认为，反应可能经历了氨自由基阳离子中间体。近期，基于静电和氢键相互作用的芳烃碳-氢键区域选择性胺化反应有所报道，但是反应的底物适用范围比较局限，亟待发展一种更具普适性的方法(Phipps, et al. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 9355; Phipps, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204025; Lei, Zhang, et al. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 1735.)。
图1. 铁-氨自由基介导的芳烃C–H键邻位选择性胺化反应
近日，南开大学王飞课题组与天津大学党延峰课题组合作报道了一种铁催化芳烃C–H键选择性胺化的新方法。与之前报道的反应不同，作者认为反应可能经历了铁-氨自由基中间体。该中间体能够与芳烃底物中的多种常见官能团作用，通过官能团的配位导向作用实现氮自由基的位点选择性加成(图1)。更为重要的是，这种方法能够克服芳烃底物中取代基极性和立体效应的固有影响，对于不同电性的芳烃底物均能实现非常好的邻位选择性。相关研究成果发表在Nature Catalysis上。
图2. 最优反应条件及与已知反应的位点选择性对比
作者首先以苯乙醇为底物，考察了其在已知反应条件下的区域选择性，发现均得到邻、间、对位胺化的混合物，反应位点并没有明显的倾向性(图2a)。作者发现，通过改变胺化试剂种类、溶剂以及铁催化剂能够选择性地获得邻位胺化的产物。更为重要的是，反应具有非常好的底物适用性，对于富电性和缺电性的底物均能实现高邻位选择性(化合物5, 7和11)。此外，当底物中同时含有供电性取代基和吸电子取代基时(化合物9)，在已知条件下获得甲氧基对位胺化的产物，而在本文发展的反应体系下选择性地获得苯甲酰邻位胺化的产物(图2b)。
随后作者对反应机理进行了实验研究(图3)。首先，在标准反应条件下，以5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物(DMPO)为自由基捕获剂能够生成化合物13，并得到电子顺磁共振(EPR)和高分辨质谱分析的支持(图3a)。说明反应过程可能经历了氮中心自由基中间体。此外，作者尝试用顺式和反式己-3-烯醇(14)去捕获可能的氮自由基中间体，发现两种烯烃能够以相近的非对映选择性得到氮杂三元环产物15。而回收的烯烃原料并没有发生顺反异构化，因此作者认为氮杂三元环的生成可能经历了自由基介导的分步反应过程(图3b)。对照实验显示，底物中的配位基团极大地影响反应的活性和选择性。作者发现，无论是去掉羟基官能团，还是延长羟基与苯环之间的碳链，亦或是将羟基转化成甲基醚均能使反应的活性降低，选择性下降(图3c)，而苄醇(缩短羟基与苯环之间的碳链)仍然能以非常好的邻位选择性得到胺化产物。此外，在标准反应条件下加入可能与底物竞争配位的添加剂，如水、甲醇、氯负离子和双齿/三齿氮配体都显著地影响反应的活性和位点选择性(图3d)。综上，作者认为铁催化剂可能参与了氨自由基对芳烃的加成步骤，并推测反应可能经历了铁-氨自由基中间体。为了进一步验证这一猜想，作者使用手性配体研究2,2-二苯乙醇16的胺化去对称化反应，发现能够以34% ee值得到目标产物(图3e)。
图3. 机理研究
随后作者也进行了初步的理论计算研究。结果显示，[N-1]配位的八面体Fe(II)配合物Int.1是反应发生前最稳定的物种(图4)。Int.1经历了金属到配体的单电子转移以及N-O键的断裂，转化为Fe(III)-氨自由基中间体Int.2。自旋分布分析揭示了氮原子中心的自旋密度为0.48，表明NH2基团具有自由基性质(•NH2，图4)。亲电氮自由基通过TS-o加成到苯环的邻位，生成σ-复合物Int.3。随后发生羧酸负离子促进的分子内氢原子转移和配体到金属的单电子转移生成邻位胺化产物。
图4. 可能的反应路径及理论计算结果
作者进一步拓展了芳烃 C-H 胺化的底物范围(图5a)，发现除了苯乙醇，苯甲酰胺，苯乙酰胺，苯丙酰胺，苯基亚砜，苯基膦氧化合物等都适用于该反应体系，这显示出了反应对于多种官能团的普遍适用性。同时，作者将该反应应用于相对复杂分子的后期C-H胺化，含有多种官能团的复杂分子，如嘧啶、酞噻嗪和磺胺基，都能够顺利地进行胺化反应；一些药物及其衍生物的反应也能观察到良好的区位选择性。此外，反应可以扩大规模，并不会对产率或区域选择性产生不利影响。该方法的潜在应用性也在进一步的产物转化和药物分子中间体的合成中得到验证(图5b)。
图5. 底物拓展和合成应用
综上，南开大学王飞课题组与天津大学党延峰课题组合作报道了铁-氨自由基介导的HAS反应，发展了一种通用的、高邻位选择性的芳烃C–H胺化反应新方法。该方法具有广谱的底物适用范围，包括较富电性和较缺电子的芳烃，也能用于复杂分子的后期选择性胺化。更为重要的是，这种方法能够摆脱由芳烃底物中取代基电子效应和立体效应所决定的固有位点选择性控制，将NH2基团引入到之前难以反应的位点。作者也期待这种导向的、金属配位自由基介导的HAS策略能够在选择性胺化反应以及其他官能化反应领域获得更广泛的应用。
南开大学博士研究生马超蕊和黄观旺，天津大学博士研究生许辉是论文的共同第一作者；南开大学王飞特聘研究员、天津大学党延峰教授是论文的通讯作者。南开大学研究生王占林和李正好同学在实验方面提供了支持；李功玉特聘研究员和其研究生刘俊在高分辨质谱分析方面做出重要贡献；杨茵特聘研究员负责电子顺磁共振的测试和分析。本项目得到国家自然科学基金委、南开大学、南开大学元素有机化学国家重点实验室、南开大学有机新物质创造前沿科学中心在经费上的大力支持。
导师介绍
王飞，南开大学化学学院特聘研究员，博士生导师，南开大学“百名青年学科带头人”。2011年毕业于青岛科技大学应用化学专业，获学士学位。2016年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获博士学位，导师为刘国生研究员。2017年2月加入美国威斯康星大学麦迪逊分校Shannon S. Stahl教授课题组进行博士后研究。于2021年1月加入南开大学化学学院，元素有机化学国家重点实验室。主持国家自然科学基金委优秀青年(海外)项目，曾获得Thieme Chemistry Journals Award (2023)。研究兴趣包括自由基化学和不对称催化，相关研究成果发表在Nat. Catal. (1篇)和J. Am. Chem. Soc. (2篇)上。
电子邮件：fwang235@nankai.edu.cn
论文信息
Site-selective arene C–H amination with iron-aminyl radical
Chao-Rui Ma, Guan-Wang Huang, Hui Xu, Zhan-Lin Wang, Zheng-Hao Li, Jun Liu, Yin Yang, Gongyu Li, Yanfeng Dang* & Fei Wang*
Nat. Catal. 2024, DOI: 10.1038/s41929-024-01140-5
