可见光诱导SO2保留的自由基Smiles重排：高效构建烷基砜衍生物
砜基、磺酰胺和磺酰氟广泛存在于各种天然产物、农用化学品和药物中，如抗前列腺癌与抗炎药比卡鲁胺和阿普斯特、杀虫剂氟虫双酰胺等（Scheme 1A）。亚磺酸盐是合成含有磺酰基衍生物的通用中间体，在过去的几十年中，亚磺酸盐的合成备受关注，离子型Smiles重排反应是合成亚磺酸盐的有效方法。自从1970年代，Speckamp等课题组开发了涉及自由基化学的Smiles重排反应，通过该策略，可合成复杂的N-杂环和（杂）芳基化合物以及实现烯烃和炔烃的双官能团化反应。其中代表性的研究成果如下，Nevado课题组报道了通过过渡金属催化的自由基Smiles重排反应合成了复杂的N-杂环化合物，Stephenson课题组利用可见光介导的自由基Smiles重排合成了一系列结构复杂的（杂）芳基化合物（Scheme 1B-1）。Stephenson和朱晨课题组通过光氧化还原催化自由基Smiles重排分别实现了非活化烯烃的双官能化反应（Scheme 1B-2）。但这些反应会释放SO
2
，值得注意的是，对于磺酰基的保留，是一种更原子经济性的策略。
最近，南开大学汪清民课题组报道了一种使用CF3SO2Na或芳基亚磺酸钠作为非活化烯烃双官能团化反应的自由基前体，通过可见光介导SO2保留的自由基Smiles重排反应，合成一系列脂肪亚磺酸盐，并一锅法转化成结构多样的含砜衍生物（Scheme 1C）。
图1. 研究背景和工作总结（来源：Green Chem.）
首先，作者以1a作为模板底物，与CF3SO2Na（2a）反应，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6（2 mol%）作为光催化剂，Na2CO3（1 equiv）作碱，EA/H2O = 10:1（2 mL）作为混合溶剂，在30 W的440 nm紫外灯照射下室温反应24 h后，再一锅法与苄溴反应，即可以75%的收率获得产物3a。
表1. 反应条件的筛选（来源：Green Chem.）
筛选出了反应的最优条件以后，作者首先对丁烯基杂芳基砜1的底物适用性进行了探索（Scheme 2）。首先，当底物1中的杂芳基为具有不同电性取代的苯并噻唑时，均可与CF
3
SO
2
Na顺利反应，以中等的收率（51%-78%）得到产物3a-3g。当底物1中的杂芳基为苯并噁唑、嘧啶、取代噻唑时，也以中等收率（60%-75%）获得相应的产物3h-3l。此外，CF
2
HSO
2
Na（2b）作为自由基前体，也可获得相应的产物3m（70%）和3n（57%）。然而，当底物中芳基为含有缺电子4-F或富电子4-OMe取代的苯环时，反应不能进行。
图2. 丁烯基杂芳基砜的底物适用范围（来源：Green Chem.）
随后，作者发现，当以芳基亚磺酸钠4a作为自由基前体，CH
3
CN/H
2
O = 5:1作为溶剂时，能以收率81%获得5a。作者认为水作为共溶剂是该反应的关键，水可以溶解芳基亚磺酸钠。紧接着，作者对亚磺酸钠4的底物范围进行了探索（Scheme 3）。首先，当底物4为带有不同电性取代基的芳基亚磺酸钠时，均可获得相应的产物5a-5h，收率为27-71%。其次，当底物4中的R为萘基、苯并呋喃基、乙基时，可以收率为43-65%获得相应的产物5i-5l。此外，当底物1中的杂芳基为含有取代基的苯并噻唑、苯并噁唑、嘧啶或噻唑时，也均与体系兼容，获得相应的产物5m-5p，收率为38-59%。此外，在3 mmol的规模下，1a与4a反应，可获得71%收率的产物5a，收率略有下降。
图3. 亚磺酸盐的底物适用范围（来源：Green Chem.）
为了证明该反应的实用性，作者以1a作为底物，进行了多种一锅法转化反应（Scheme 4）。首先，各种亲电试剂均可与中间体烷基亚磺酸钠顺利反应，获得相应的烷基砜衍生物6a-6f，收率为60-75%。其次，利用中间体烷基亚磺酸钠分别与NFSI和羟胺磺酸反应，能以中等收率（47%-60%）得到杂原子引入的产物6g-6h。
图4. 亚磺酸盐的衍生化（来源：Green Chem.）
为了进一步了解反应重排过程中形成环状过渡态的范围，作者选择了具有不同长度烷基链和取代乙烯基单元的底物，对反应进行了探索（Scheme 5）。当n为1或2时，无论R
1
是甲基还是氢，均可顺利反应，获得相应的产物6j-6n，收率为49-74%。然而，当n为0、3或4时，反应不能进行（如6o-6q）。上述实验结果表明，对于自由基Smiles重排，五元和六元环过渡态是可以进行的，而四元、七元和八元环过渡态是不合适的。
图5. 不同烯烃的底物范围（来源：Green Chem.）
随后，作者对该反应的机理进行了探索（Scheme 6）。首先，在1a与2a的模板反应体系中加入3当量的自由基抑制剂TEMPO或BHT时，反应受到抑制，同时通过高分辨质谱捕获到自由基加成产物3ab和3ac的生成，从而表明三氟甲基自由基可迅速与非活化烯烃反应，生成新的烷基自由基中间体（Scheme 6A）。当在1a与4a的标准反应体系中加入3当量的BHT时，5a的形成完全受到抑制（Scheme 6B）。上述结果表明，该反应是以自由基的过程进行的。此外，当使用1e、1o与4a进行混合反应时，获得产物3e（47%）和6b（56%），从而表明反应涉及分子内的自由基Smiles重排过程（Scheme 6C）。
表6. 机理实验研究（来源：Green Chem.）
根据实验结果，作者提出了该反应的可能机理（Scheme 7）。首先，[Ir(dF(CF
3
)ppy)
2
(dtbbpy)]PF
6
在440 nm的光照下跃迁到激发态。激发态的光催化剂是一种强氧化剂，与CF
3
SO
2
Na或ArSO
2
Na 经单电子转移，生成三氟甲基或磺酰基自由基和Ir
II
。随后，该自由基可与烯烃1反应生成新的烷基自由基中间体（I），杂芳基立即捕获中间体I，再经Smiles重排，从而生成中间体III。最后，中间体III可与还原性的光催化剂Ir
II
发生单电子转移反应生成目标产物IV，并再生Ir
III
配合物，从而完成催化循环。
图7. 可能的反应机理（来源：Green Chem.）
作者开发了一种温和、高效且原子经济性高可见光诱导SO
2
保留的自由基Smiles重排反应，从而合成了一系列烷基亚磺酸盐中间体，并一锅法转化为具有极高应用价值的结构多样性的有机硫化合物。同时，该策略具有良好的官能团兼容性，并可用于一些具有杂芳基烷基砜骨架新药的研发。
本篇工作通讯作者为南开大学的宋红建副研究员、刘玉秀副教授和汪清民教授。南开大学硕士研究生曹云鹏为该论文的第一作者，王欣谋博士对该工作给予了悉心指导。上述研究工作得到了国家自然科学基金（Nos. 21732002、22077071）和南开大学有机新物质创造前沿科学中心（No. 63181206）的资助。
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