导读

近日，南开大学资伟伟课题组开发了一种铜/钯协同催化体系，实现了二烯基氟化物与醛亚胺酯的对映选择性Csp²-Csp³偶联反应，并获得了一系列高对映选择性的手性α-烯基α-氨基酸衍生物。值得注意的是，这是首例惰性Csp²-F键的不对称Csp²-Csp³交叉偶联。对照实验与DFT计算研究表明，反应通过Pd-H迁移插入以及随后的烯丙基去氟化过程从而实现Csp²-F键的活化，而非Csp²-F键与Pd(0)的直接氧化加成。文章链接DOI：10.1038/s41467-022-30152-7

（图片来源：Nat. Commun.）

过渡金属催化Csp²-X化合物（X = 卤素）与可烯醇化羰基化合物之间的对映选择性交叉偶联反应是构建Csp²-Csp³键的常用策略。目前，化学家已报道了多种成功的例子，如马大为、Hartwig和Buchwald课题组一些开创性的研究，涉及使用含有手性配体的过渡金属催化剂（如Cu和Pd）来实现对映选择性的控制（Fig. 1a）。上述的策略，涉及Csp²-X键与Pd(0)或Cu(I)的氧化加成、配体交换和还原消除的过程，从而有效的构建Csp²-Csp³键。然而，由于Csp²-F键的键离解能高，导致此类氟化物很少用作偶联底物。

近年来，C-F键的活化已成为有机化学中的重要研究课题。该领域最成功的策略之一是使用过渡金属介导或催化metal-Nu插入/β-F消除的过程。在过去的几年中，虽然已成功开发出多种三氟、二氟烯烃C-F键活化的策略，但很少有文献报道单氟烯烃C-F键活化的例子（Fig. 1b）。在此，南开大学资伟伟课题组开发了一种铜/钯协同催化体系，实现了二烯基氟化物与醛亚胺酯的对映选择性Csp²-Csp³偶联反应，并获得一系列手性α-烯基α-氨基酸衍生物（Fig. 1c）。实验和计算研究表明，反应涉及独特的Pd-H插入/烯丙基去氟化的过程。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以二烯基氟化物E-1a与醛亚胺酯2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。当使用L11-Pd/L3-Cu作为协同催化体系，三乙胺作为碱，在THF溶剂中反应，能以86%的收率和99%ee获得产物3aa。同时，反应的对映选择性主要由手性Cu催化剂控制。

（图片来源：Nat. Commun.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对二烯基氟化物1的底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，当底物1中的R¹为一系列含有不同电性取代的苯基、杂芳基时，均可顺利与2a反应，获得相应的产物3aa-3ma，收率为68-87%，ee为98->99%。其次，当底物1中的R¹为环己基时，可以63%收率和94%ee获得产物3na。同时，具有烯丙基BnO醚单元的底物，也能够与体系兼容，获得产物3oa，收率为60%，ee为99%。此外，1,4-二取代二烯基氟化物（R¹ = Ph，R² = Me），也是合适的底物，获得50%收率和>99% ee的产物3pa。

（图片来源：Nat. Commun.）

紧接着，作者对醛亚胺酯底物2的范围进行了扩展（Fig. 3）。首先，当底物2中的R⁴为甲基，R³为乙基、正丁基、苯乙基以及含有杂原子的烷基时，均可顺利与1a反应，获得相应的产物3ab-3ag，收率为45-71%，ee为88-96%。其次，当底物2中的R³为甲基，R⁴为乙基、异丙基和叔丁基时，也与体系兼容，获得相应的产物3ah-3aj，收率为65-85%，ee为91->99%。同时，由谷氨酸衍生的醛亚胺酯底物，也能够顺利反应，但由于酸性后处理导致反应进行了环化，从而获得58%收率和92% ee的内酰胺产物3ak。α-氨基-γ-丁内酯衍生的亚胺底物也可与1a反应，获得55%收率和98% ee的环化产物3al。此外，环状酮亚胺酯和噁唑啉酯，也是合适的底物，如3am和3an。然而，苯丙氨酸衍生的醛亚胺酯2o（受空间位阻影响）与含有烯丙基的底物2p（可能受末端烯烃的部分异构化影响），未能顺利反应。

（图片来源：Nat. Commun.）

同时，作者还对反应的实用性进行了研究（Fig. 4）。首先，将反应规模扩大至1 mmol以上时，可进一步降低催化剂的负载量，反应结果不受影响（Fig. 4a）。其次，(S)-3aa中的氨基经Ts保护后，再于NBS/Na₂CO₃的乙腈溶剂中反应，可获得75%收率的溴胺化产物5aa（Fig. 4b）。(S)-4aa中的内烯烃单元可使用K₂Os(OH)₄/NMO进行选择性的断裂，然后经NaIO₄处理，可获得86%收率的醛产物(S)-6aa（Fig. 4c）。(S)-3oa中的氨基经Bz保护后，再经二羟基化/内酯化后，可获得良好非对映选择性的内酯化合物5oa（Fig. 4d）。

（图片来源：Nat. Commun.）

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的控制性实验（Fig. 5）。首先， E/Z为>20:1与1:1的1a分别与2a反应，可获得相似收率与对映选择性的产物(2S)-3aa（Fig. 5a）。同时，通过1a（E/Z为1:1.1）中Z-1a和E-1a随反应时间的消耗量监控时发现，反应过程中Z-1a和E-1a的浓度均降低，但E-1a的消耗速度更快，5 h后两者消耗量差异最大（Fig. 5b）。上述结果表明，E-1a可能优先进行反应，并且Z-1a逐渐异构化为E-1a。其次，当以二烯基溴4a或二烯基氯4b为底物时，在上述条件下，未能获得所需的偶联产物3aa，从而排除了Csp²-F 键与Pd(0)的直接氧化加成途径（Fig. 5c）。此外，1a与氘标记的2a反应时，发现产物中的双键末端碳原子上掺入30%的氘，从而表明反应可能涉及Pd-D插入过程（Fig. 5d）。

（图片来源：Nat. Commun.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Fig. 6）。首先，在Cu催化循环中，Cu作为Lewis酸活化醛亚胺酯2a生成叶立德中间体II，在偶联反应中充当亲核试剂。II与L11-Pd经烯丙基化生成 L11-Pd(0)，可与Et₃NH⁺进行氧化加成生成Pd-H催化剂（Fig. 6a）。在Pd-H催化循环中（Fig. 6b），Pd-H迁移插入至E-1a中氟乙烯单元C=C键中生成氟化Pd-烯丙基中间体III。III和II进行烯丙基取代反应，生成中间体IV并再生铜催化剂。IV经快速烯丙基去氟化过程，生成烯丙基-Pd中间体V，其通过β-H消除生成中间体VI。最后，VI经解离，从而获得产物3aa，并再生Pd-H催化剂。对于Z-1a，anti-anti η³-Pd-allyl中间体VII在Pd-H迁移插入后生成，并通过η³-η¹-η³异构化平衡到热力学更稳定的syn-anti η₃-Pd-allyl中间体III（Fig. 6c）。因此，Z-1a 将进行相同的催化循环以生成相同的E-型产物3aa。此外，在反应混合物的 HRMS谱中发现，反应形成了中间体IX，源自Pd(0)与中间体IV的解离（Fig. 6d）。

（图片来源：Nat. Commun.）

最后，作者通过相关的DFT计算，进一步证明了上述机理的合理性（Fig. 7-9）。

（图片来源：Nat. Commun.）

（图片来源：Nat. Commun.）

（图片来源：Nat. Commun.）

总结： 南开大学资伟伟课题组开发了一种铜/钯协同催化体系，首次实现了二烯基氟化物与醛亚胺酯的对映选择性Csp²-Csp³偶联反应，并获得一系列手性α-烯基α-氨基酸衍生物，具有底物范围广泛、官能团兼容性高、对映选择性出色等特点。对照实验与DFT计算研究表明，反应由Pd-H迁移插入引发，经亲核烯丙基取代生成C-C键。随后，通过Pd/Et₃NH⁺介导的烯丙基去氟化以及β-H消除过程，从而生成偶联产物并再生Pd-H催化剂。