硫因其多样的氧化态，广泛存在于生物活性分子中，并长期是药物研发的基石。在含硫结构单元中，以四价硫（SⅣ）为立体中心的亚磺酰胺，凭借其独特的物理化学性质和药代动力学性能，已成为药物研发中日益重要的结构骨架（图1A）。亚磺酰胺作为一类多功能的SⅣ结构单元，在过渡金属催化反应中可用作配体、手性辅剂，同时也是合成六价硫（SⅥ）官能团（如亚砜亚胺和磺酰亚胺）的前体。显然，开发此类天然存在化合物的合成方法是现代有机合成领域的重要前沿方向。
硫醇是一类来源丰富的原料，可转化为多种含硫分子（图1B）。通过硫醇合成亚磺酰胺的传统路径主要有两条非自由基途径：（1）对硫醇进行预官能团化，制得硫醚、磺酰氯、金属亚磺酸盐、亚磺酸酯、亚磺酰亚胺等衍生物，再与胺进行氮亲核反应；（2）亚磺酸盐阴离子前体与胺的氮亲电反应（图1B）。然而，这些方法存在固有缺陷：含硫底物的制备过程繁琐且稳定性差、反应条件苛刻、底物适用范围有限，极大地限制了其在有机合成中的应用。值得注意的是，由硫醇直接合成亚磺酰胺的研究仍处于起步阶段。在使用过渡金属和化学计量化学试剂的体系中，氧化过程的控制仍是关键挑战。因此，领域内仍亟待开发一种通用高效、以可持续原料催化合成亚磺酰胺的方法。
图1. 电氧化策略突破亚磺酰胺合成中的非自由基限制（来源：Sci. Adv.）
硫醇和胺是电化学中公认的自由基前体，能参与多种转化途径。这些自由基在交叉亲电偶联和电氧化还原交叉偶联反应中起关键作用。利用硫醇和胺生成偶联中间体，通过自由基途径直接构建S-N键，将为现有的非自由基方法提供有力补充。作者设想通过硫自由基与氮自由基的偶联反应实现S-N键的一步构建，在引入合适氧源的同时利用电子作为氧化还原剂，避免化学试剂的使用。该策略的难点在于自由基寿命极短，因此控制其发生交叉偶联而非自身二聚至关重要。此外，选择性氧化仍是严峻挑战。
作者报道了一种通过易得的芳基硫醇与胺的电催化自由基偶联路径合成亚磺酰胺（图1C）。重要的是，生成的氮自由基能够选择性地与硫自由基反应形成S-N键，而非发生自身二聚。该方法的核心优势包括：（1）基于自由基的S-N键形成方法，补充了传统非自由基途径；（2）底物适用范围广，官能团耐受性优异；（3）具备放大合成潜力，且适用于复杂分子的后期官能团化。
反应条件优化
图2. 反应条件的优化（来源：Sci. Adv.）
为验证所提出策略的可行性，作者选择市售的对甲苯硫醇1和环己胺2作为模版底物。初步研究评估了一系列电解质、溶剂与空气氛围的组合，并采用网状玻璃碳（RVC）为阳极、铂为阴极，在10 mA/cm²的电流密度下进行反应。大部分初始实验仅仅得到痕量或无产物，而以水（H₂O）作为氧源时，可获得可观产率的目标产物3（图2，条目1）。系统筛选 胺2 和H₂O的当量后，目标产物 3 产率可达72%（图2，条目2-5）。广泛优化其他应参数（包括溶剂、电解质、电流、电极及添加剂）均导致产率降低（图2，条目6-13）。对照实验证实，电是该反应发生的必要条件（图2，条目14）。
电催化S-N偶联反应的底物适用范围
图3. 电催化S-N偶联反应的底物适用范围（来源：Sci. Adv.）
优化条件后，作者系统考察了反应适用范围。多种带有给电子基团（EDGs）和吸电子基团（EWGs）的芳基硫醇均适用于该体系（3-21）。官能团耐受性高，涵盖甲醚（5, 7）、三氟甲基（10）、三氟甲氧基（11）、氰基（12）和卤素（F, Cl, Br）（13-21）。芳环邻、间、对位含有一个或多个卤素取代的芳基硫醇均能成功进行电化学偶联。
该方法的普适性进一步体现在对各类胺的兼容性上。带有支链烷基（22-25）、苯基（26）、烯基（27, 32）、醚键（28）、缩醛（29, 33）、氟烷基（30）、酯基（31, 33）或氨基甲酸酯（32）官能团的脂肪伯胺，均能有效参与电催化反应，高效转化为相应的亚磺酰胺产物。伯环胺也表现良好，以优异效率得到亚磺酰胺产物（34-36）。值得注意的是，该反应同样兼容仲胺（37-46）。含有直链烷基（37）、苯基（38）或醚键（39）的脂肪仲胺能顺利反应。此外，带有甲基（40）、苯基（41、42）、氟烷基（44）或缩酮（45）官能团的各类取代哌啶环，也能很好地适用于该反应体系。吗啉（43）和四氢吡咯（46）等杂环仲胺，同样可参与该电催化反应。此外，芳香胺（47）也能适用于该反应体系。
将多种具有药物相关性的复杂分子作为底物进行考察，进一步证实了该方法的实用性（48-53）。所有这些复杂骨架均能成功参与自由基偶联反应，以较高的产率生成相应亚磺酰胺，充分彰显了该反应在药物研发后期官能团化方面的应用潜力。然而，尽管作者在芳基硫醇与各类胺的电催化交叉偶联反应方面取得了突破，但烷基硫醇和杂芳基硫醇在该反应体系中的耐受性较差，这可能是由于其氧化电位不匹配所致。
需要注意的是，合成的亚磺酰胺为手性外消旋体，因合成过程中未引入手性控制。部分产物因胺的手性而以非对映异构体混合物形式存在。手性亚磺酰胺的两个对映异构体在生物体系中常表现出显著不同的性质。若本研究中的亚磺酰胺应用于药物开发、不对称催化等领域，可通过手性拆分获得对映体富集产物。
应用拓展
图4. 亚磺酰胺3的后续转化反应（来源：Sci. Adv.）
作者探索了亚磺酰胺 3 在一系列挑战性硫结构合成中的应用（图4）。对甲苯硫醇 1 与环己胺 2 在5.0 mmol规模反应，化合物 3 产率为60%。首先，化合物3与烯丙基溴通过取代反应成功转化为叔亚磺酰胺54（图4A）。用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）氧化得到磺酰胺55，产率为79%（图4B）。通过三氯异氰尿酸（TCCA）氧化氯化，随后经四丁基氟化铵（TBAF）处理，成功合成了磺酰亚胺氟化物56。这类化合物是硫（SⅥ）氟交换（SuFEx）反应中的重要中间体（图 4C）。通过加入氨基甲酸铵和二乙酰氧基碘苯，实现了亚胺基团的直接引入，这为传统经由磺酰亚胺酰氯合成磺酰亚胺的方法提供了简化替代方案（图4D）。亚磺酰胺3与次氯酸叔丁酯反应完全转化为亚磺酰亚胺盐酸盐，该中间体进一步与氨反应，能高效生成磺酰亚胺58（图4E）。
机理研究
作者通过一系列机理实验探究了反应机制，包括电位监测实验、循环伏安法（CV）分析、自由基淬灭实验、中间体捕获实验以及¹⁸O标记实验。加入2.0当量的TEMPO后，目标转化被抑制，支持自由基介导的机制（图5A）。此外，高分辨质谱（HRMS）证实了氮自由基与BHT加合物59的形成，进一步验证了氮自由基的生成。
图5. 机理研究和可能的反应机理（来源：Sci. Adv.）
为深入理解电化学反应过程，作者监测了标准条件下电解过程的电极电位。阳极电势稳定维持在约+2.20 V（vs. Ag/AgCl），这一结果与循环伏安分析数据一致（图5B）。结果表明1和2均具有电氧化活性，在相对于Ag/AgCl电极+1.70 V和+2.15 V有明显的氧化峰。在标准反应条件下成功分离出硫醚化合物60，证实了硫自由基的生成（图5C）。此外，将硫化物61置于标准反应条件下反应，以63%的产率得到次磺酰胺62（图5D），为硫中心自由基参与S-N键形成提供了证据。次磺酰胺63在标准反应条件下转化为亚磺酰胺64，表明次磺酰胺可能作为反应中间体参与反应（图5D）。在 H₂¹⁸O 存在下，1与2发生偶联，得到的产物3和65有明显的¹⁸O掺入（比例为5:95），表明H₂O是产物中亚磺酰基（-SO-）的氧源（图5E）。
基于上述实验数据，作者提出了硫醇与胺电催化氧化偶联的可能机理（图5F）。苯硫酚 1 和胺 2 在阳极氧化分别生成自由基 I 和 II，随后发生自由基偶联得到中间体次磺酰胺 66。该中间体易进一步氧化，并可被体系中H₂O进攻形成中间体 IV。最后，中间体 IV 在阳极经历第四次氧化，随后去质子化，得到产物亚磺酰胺 3。
