聚酮化合物是一类结构多样、具有抗菌和抗癌等生物活性的天然产物。这类分子中常包含多个连续的烯基、甲基、烷氧基等单元，呈现出复杂的立体化学特征。这些官能团以不同的氧化还原形式反复出现在聚酮骨架中，构成了许多药物及药物候选分子的核心结构。因此，开发高效且具高立体选择性的聚酮结构合成方法具有重要意义。传统聚酮合成通常依赖两组分偶联反应（如不对称羟醛缩合、烯丙基或炔丙基反应）以及多步官能团修饰。尽管这些方法能够精准地调控分子的立体化学，但往往需要化学计量的有机金属试剂。近年来，过渡金属催化的不对称还原偶联反应在一定程度上克服了上述不足。然而，此类线性或汇聚式的策略仍然步骤繁多，导致总收率降低，进而限制了化合物的多样化合成。因此，开发步骤简化、高效的催化不对称多组分合成新策略，对于丰富聚酮化合物的合成方法体系，具有重要的研究意义。
南开大学肖力军课题组近年来长期致力于基于氧化环金属化策略的催化合成研究，围绕镍催化下烯烃与多类不饱和化合物（如醛、酮、亚胺）的高效转化，推动绿色合成新方法的发展。此前，该团队已在烯烃与亚胺的偶联（Chem. Sci. 2023, 14, 8644; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 3458; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 14915; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 35675）以及二烯与醛的偶联（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 19195; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 22157; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202504494）等方向取得了系列进展。近日，肖力军课题组通过发展具备双重CH−π作用的手性螺环配体镍催化剂，实现了1,3-二烯、醛以及硼酸的不对称多组分偶联反应，为聚酮结构的高立体选择性合成提供了新方法（图1）。该方法具有以下突出优势：（1）单一步骤高效构建两根碳−碳键；（2）精准构建具有特定几何构型的烯烃单元；（3）获得具有优异对映选择性和非对映选择性的两个相邻手性中心；（4）能够高效获得全部立体异构体，展现出优异的立体调控能力；（5）机理研究表明，配体与底物间的CH−π作用对于立体选择性具有重要作用。
图1. 相关聚酮结构示例及镍催化的不对称多组分偶联反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为实现上述反应，作者首先评估了多种常见手性配体，包括BINOL衍生的磷酰胺酯（L1）、BI-DIME（L2）、PHOX（L3）、Ph-FOXAP（L4）和螺环膦配体（L5）。这些配体仅在产率和对映选择性方面带来有限提升（图2）。作者由此推测，若在刚性配体骨架中引入非共价相互作用位点，或可更加精准地调控对映选择性。基于这一设想，他们进一步筛选了含有不同非共价π相互作用位点的螺环膦配体（L6–L9），如苯基（L6）、2-三氟甲基吡啶（L7）、噁唑（L8）和噻吩（L9）。虽然这些配体在一定程度上提高了反应的产率或对映选择性，但整体表现仍不理想（均低于69% ee）。值得一提的是，当在配体结构中同时引入π和sp3 C–H相互作用位点（L10–L13），如6-甲基吡啶（L10）和噁唑啉（L11）等后，反应表现显著提升，对映体过量（ee）超过91%。其中，苯基取代的配体[(S,S)-L12]表现最为突出，以82%的产率和93% ee得到目标产物，显示出精准调控配体非共价相互作用对于镍催化多组分反应立体选择性的重要影响。进一步，将(Z)-1,3-戊二烯作为底物，能以高产率及优异的非对映选择性和对映选择性合成syn-2-烯基-4-甲基-5-烷氧基结构。
图2. 反应条件的建立。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在优化反应条件确立后，作者对该反应体系的底物适用性进行了系统考察（图3）。研究结果显示，该多组分反应对多种醛类底物，包括芳香醛、杂芳醛、脂肪醛及不饱和醛，均具有良好适用性。同时，各类芳基硼酸、杂芳基硼酸、环状及非环状烯基硼酸，以及多种工业常见的1,3-二烯（如1,3-丁二烯和异戊二烯）等底物亦能顺利参与反应。该体系普遍能够以中等至优良的收率获得目标产物，并表现出优异的立体选择性和区域选择性。
图3. 多组分反应的底物适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
进一步研究发现，当采用Z-构型二烯时，反应能够以高产率、高非对映选择性以及良好至优异的对映选择性，获得目标syn-2-烯基-4-甲基-5-烷氧基结构单元（图4）。此外，为验证该方法在复杂分子中的潜在应用价值，作者对一系列复杂生物活性分子及其衍生物进行了适用性考察。实验结果表明，该反应能够高效地实现多种复杂天然产物和药物分子的转化，进一步彰显了其广泛的实用价值。
图4. (Z)-1,3-戊二烯参与的多组分反应以及复杂底物的适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
鉴于二烯的几何构型可调控反应的非对映选择性，作者通过将不同对映体的配体与特定构型的二烯匹配，实现了2-烯基-4-甲基-5-烷氧基结构单元的立体发散性合成（图5）。此外，产物经衍生化后可获得氧化或还原型的手性聚酮结构单元。为展示该反应的合成应用价值，作者还将多组分偶联反应应用于结核分枝杆菌分枝菌酸关键中间体和天然产物(+)-erinacerin B的高效合成，显著提升了整体合成效率。
图5. 产物转化和应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
进一步的DFT计算结果表明，二烯与醛在Ni(0)催化下经过氧化环化生成镍杂环及其后续开环过程均为可逆反应。如图6所示，对比氧化环化（TS3/TS4）、开环（TS5/TS6）和转金属化（TS7/TS8）等关键步骤的最低能量过渡态，明确了主、次对映体[(R,R)与(S,S)]的形成路径。TS3与TS4之间（–0.9 kcal/mol），TS5与TS6之间（0.7 kcal/mol）的能垒差异较小，说明这两个步骤对对映选择性的影响有限。相反，转金属化的过渡态（TS7/TS8）能量差达到2.0 kcal/mol，成为对映选择性的决定步骤。由于氧化环化和开环是可逆过程，转金属化则是整个催化循环中的第一个不可逆步骤，因此对映选择性主要在此阶段确立，这也与实验结果相符。进一步的非共价相互作用分析显示，配体中的噁唑啉单元在氧化环化和转金属化中具有双重作用：既作为π-受体，又作为C–H供体，显著降低了反应的活化能垒。
图6. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
综上，作者利用基于双重CH−π相互作用的螺环配体镍催化剂，实现了1,3-二烯、醛和硼酸的催化不对称多组分偶联反应。该方法能够在单一步骤中高效构建两个碳−碳键，同时生成两个相邻手性中心，在多种底物中表现出优异的非对映选择性和对映选择性。与传统的两组分偶联反应相比，该三组分偶联策略显著提升了聚酮结构单元合成的原子经济性和步骤效率，为聚酮分子的高效合成提供了新思路。
本项工作发表在Journal of the American Chemical Society上，通讯作者为南开大学肖力军研究员，第一作者为南开大学博士研究生马锦涛和硕士姚博英。研究获得国家自然科学基金、科技部重点研发计划以及南开大学等大力支持。
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Stereoselective Synthesis of Polyketide Motifs via Nickel-Catalyzed Multicomponent Coupling of Aldehydes, Dienes, and Boronic Acids: Reaction Development and Mechanistic Insights
Jin-Tao Ma#, Bo-Ying Yao#, Tianze Zhang, Shi-Hui Cheng, Bin Xuan, Mengchun Ye, Qi-Lin Zhou, and Li-Jun Xiao*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c17153
