将 C(sp³)-H 键转化为 C(sp³)-O 键的直接氧化方法已成为设计和合成含氧分子的有效策略。在各类有机分子的 C−H 键中，苄基 C−H 键因含氧苄基结构在天然产物和生物活性化合物中普遍存在而成为选择性氧化的关键目标。尽管苄基 C−H 官能化，尤其是对映选择性构筑C−C 键，已成为合成化学家的有力工具，但通过对映选择性苄基 C−H 键氧化构建 C−O 键仍面临挑战。
最近，南开大学周其林院士团队在铜催化的苄基C-H键的对映选择性胺化反应的基础上，通过系统研究催化剂和氧化试剂，发现将铜催化与光催化相结合，并以 N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）作为氧源，可实现苄基 C−H 键的对映选择性氧化。该方法无需过量的底物或氧化剂，与以往常需过量氧化剂和底物的氧化方法形成鲜明对比。研究以“Photo- and Copper-Catalyzed Enantioselective Oxidation of Benzylic C(sp³)−H Bonds”为题发表在《Journal of the American Chemical Society》期刊，周其林院士是文章的通讯作者，南开大学为论文通讯单位。
研究团队在对 1-乙基萘（1a）和 NHPI（2）的反应条件进行优化时，发现手性铜催化剂与光催化剂蒽醌（AQ）相结合，可在温和条件下（−5 °C，420 nm LED 灯）实现 1a 的苄基 C−H 键对映选择性氧化，以高收率（91%）和优异对映选择性（97:3 er）得到目标产物 3a。控制实验表明，CuCl、配体 L3、NaBArF、AQ、二叔丁基过氧化物（DTBP）以及光照均为反应成功的关键因素。其中，含大位阻烷基取代基的双恶唑啉配体可提高对映选择性，L3 因含金刚烷基基团而提供最高对映选择性。在氧化剂筛选中，DTBP 结果最佳，而其他氧化剂如 Selectfluor 和 N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）要么收率低且对映选择性差，要么无法得到目标产物。使用其他铜前体替代 CuCl/NaBArF 时反应性能显著下降。与 AQ 相比，其他光催化剂如 [Ir[dF(CF3)ppy]2dtbppy]PF6 和 4CzIPN 仅能提供极低收率或微量产物。不同溶剂对反应至关重要，二氯甲烷（DCM）优于其他溶剂，而改变光的波长也会降低收率。
在优化条件下，研究团队对烷基芳烃底物的适用范围进行了考察。1-线性烷基取代萘可顺利反应，以高收率（65−91%）和高对映选择性（95:5−97:3 er）得到目标产物。随着取代基立体位阻增大，对映选择性略有降低。此外，底物烷基链上的多种官能团如卤素原子、醚和酯等均能良好兼容，相应氧化产物具有高收率和高对映选择性。芳基环上的取代基（如氟、氯、甲氧基等）也可以良好耐受，得到期望产物，且卤素原子为后续合成转化提供了机会。对于烷基苯类底物，如乙基苯（1n）、邻位烷基取代的乙基苯（1o−1r）及邻位苯基取代的乙基苯等，均可发生选择性单氧化反应，得到高对映选择性产物，且苯基取代基上的多种官能团对反应收率和对映选择性影响甚微。
为展示反应的合成实用性，研究团队将氧化产物 3a 的保护基用 Mo(CO)6 去除，转化为手性醇 4，其对映异构体比例保持不变。此外，3a用水合肼脱保护可得到手性 O-(1-萘基乙基)羟胺（5），它是一些杀虫剂的关键中间体，且对映体纯度无损失。团队还从 5 出发合成了化合物 6，即伏立诺他（Zolinza）衍生物，伏立诺他是用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）的商业药物。在标准条件下，阿司匹林和萘普生衍生物可与 NHPI 发生氧化反应，得到高对映选择性或高非对映选择性。烷基芳烃 1aa 与 NHPI 的反应产物 3aa 可用来合成强效短效口服钙通道阻滞剂 Encaleret。
为阐明反应机理，团队进行了自由基捕获实验，发现反应在 TEMPO 存在时被完全抑制，表明自由基参与反应。将合成的络合物 CuII−ONPhth（Int-I）用于催化反应，反应成功证实 Int-I 是参与反应的催化物种。当含有 AQ、CuCl、NaBArF、L2 和 NHPI 的溶液受到光照时，检测到 CuII 的特征电子顺磁共振（EPR）信号，表明辐射将 NHPI 转化为 PINO 自由基，PINO 自由基氧化 CuI 为 CuII。通过 DFT 计算，发现 Int-I 到 Int-II 的转化过程活化能很低，两者可相互转化，反应的对映选择性确定步骤是后续的还原消除过程。TS-R-RE 的计算能量比 TS-S-RE 低 2.1 kcal/mol，与实验观察到的 R 产物一致。
总结
研究团队开发了一种光催化与铜催化相结合，以 NHPI 为氧源的烷基芳烃的苄基 C(sp3)-H 键的对映选择性氧化方法。该方法无需过量底物或氧化剂，条件温和，可合成多种具有苄基 C(sp3)-O 键的手性化合物，收率良好且对映选择性高。产物可轻松转化为手性苄醇和苄基羟胺类化合物。机理研究表明氧化反应通过自由基机制进行，为未活化 C−H 键的对映选择性官能化反应探索提供了新途径。
文献详情
Fu Li, Xian-Ming Liu, Jia-Bin Pan, Ling Dai, Yin Yang, Li-Jun Xiao, Chao Fan, Qi-Lin Zhou. Photo- and Copper-Catalyzed Enantioselective Oxidation of Benzylic C(sp3)−H Bonds. Journal of the American Chemical Society. 10.1021/jacs.5c04142.
