生物偶联化学在开发现代生物制药（例如肽或抗体药物偶联物、疫苗和生物纳米粒子）方面发挥着关键作用。除了药物和荧光探针等相对较小的分子与大生物分子的连接外，还有一个越来越需要交联两个复杂的生物相关分子，如蛋白质和肽以及蛋白质和核苷酸，以进行更复杂的生物分子工程。这些新任务要求开发具有更高效率、选择性和可及性的新生物偶联反应。而氨基在天然和合成化合物中都很常见，并为生物偶联提供了一类非常有吸引力的内源性手柄（handle）。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

上图显示了亲核试剂 (Nu)（例如硫醇）和肽/蛋白质上的氨基侧链与另一反应物上的亲电子试剂 (El) 之间的双分子极性反应；这种方法为生物偶联提供了一种简单的双组分偶联策略。虽然亲核基团在天然和合成化合物中很常见，但合适的亲电子基团（如活化酯和烷基卤化物）很少出现在天然生物相关分子上，并且通常需要额外的预功能化过程。原则上，通过带有带有两个亲电子试剂 (El-El) 的双功能接头的两个常见亲核手柄交联两个天然生物相关分子可以避免预功能化问题，从而提供简化的生物偶联策略。

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然而，区分两种类型的氨基并在复杂环境中以高选择性和高效率的偶联它们仍然是研究的重难点。最近南开大学化学系陈弓团队联合刘书琳团队在Angew. Chem. Int. Ed. 中发表题为：“Bioconjugation via Hetero-Selective Clamping of Two Different Amines with ortho-Phthalaldehyde”的文章，报告了一种新的生物偶联方法，通过使用简单的邻苯二甲醛 (OPA) 试剂对两种不同的胺亲核试剂进行一锅化学选择性夹持。各种α-氨基酸、芳基胺和仲胺可以高效和异选择性地与肽或蛋白质上赖氨酸的ε-氨基侧链交联。这种方法提供了一种简单而强大的方法来交联小分子药物、成像探针、肽、蛋白质、碳水化合物，甚至病毒颗粒，而无需任何预功能化。

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202212199

作者：Xin Chu, Bo Li, Hao-Yang Liu， Xiaowei Sun, Xiaochen Yang, Gang He, Chuanzheng Zhou, Weimin Xuan, Shu-Lin Liu, and Gong Chen

标题：Bioconjugation via Hetero-Selective Clamping of Two Different Amines with ortho-Phthalaldehyde