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【人物与科研】南开大学汪清民课题组Chem. Sci.：可见光下磷酸钾促进的烷基硼酸脱硼官能团化

来源：CBG资讯   发布时间：2022/11/05

导语


烷基硼酸在有机合成中有着广泛的应用，但是由于具有很高的氧化电位，常见的光催化剂无法将其氧化脱硼生成烷基自由基。常见的方法就是引入外加的活化剂，调节烷基硼酸的电位。近日，南开大学汪清民课题组在烷基硼酸活化取得新的突破。该课题组通过简单的无机磷酸钾，降低了烷基硼酸的氧化电位，从而使它们作为烷基前体实现了一系列的官能团化反应；通过荧光猝灭实验、电化学实验、 11 B和 31 P NMR光谱等验证了提出的可能机理。该方法具有良好的官能团耐受性，可直接脱硼氯化、氰化、乙烯基化、炔基化和烯丙基化，并可对复杂的药物分子进行后期衍生。另外，该方法对烷基硼酸具有特异性，无法对烷基硼酸频那醇酯活化。相关研究成果发表于Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D2SC05521J）。





前沿科研成果


可见光下磷酸钾促进的烷基硼酸脱硼官能团化
烷基自由基（R·）是有机化学中最基本的中间体之一，可由烷烃、烯烃、胺、羧酸、醇、酮、醛及其衍生物等原料化学品生成。在过去的10年中，可见光诱导的自由基反应已成为在温和、环境友好条件下完成合成转化的有用工具。与传统生成烷基自由基的方法不同，光催化下产生自由基的浓度较低，大大减少了其他副反应的生成。尽管光催化已经在有机合成中取得了巨大的进展，但化学家们仍在继续寻找新的烷基自由基前体以及烷基自由基的生产方法。

长期以来，有机硼一直被认为是有价值的合成中间体，自Molander和Akita课题组报告的开创性工作以来，由硼酸酯或硼酸合成的三氟硼酸盐已被广泛用于各种有机转化，主要是因为它们的低氧化电位[~1.2 V vs 饱和甘汞电极(SCE)]。近年来，化学家门还探索了其他硼酸衍生物，如硼酸酯等（图1A）。

尽管有机硼物种已被广泛用作烷基自由基的来源，但是直接商业可得的烷基硼酸发展较为局限。只有少数研究使用硼酸作为烷基自由基前体，主要是因为硼酸具有较高的氧化电位（>2.0 V vs SCE）。为了克服这一挑战，研究人员们引入了高价碘试剂、路易斯碱试剂及使用特定的溶剂例如H 2 O/DMSO等，然而这些方法所适用的的反应有限：使用Dmso和水作为溶剂，使得一些水敏的反应将无法适用。

为了克服以前方法存在的局限，作者认为，可以引入一种简单的试剂（例如有机或者无机磷化合物）来释放烷基硼酸作为自由基前体的全部潜力并克服它们的局限性。含磷化合物不仅具有重要的生物学功能，而且广泛应用于生物医学、农化工业、农业、材料科学等领域。此外，Alexanian等人发现：K 3 PO 4 可以在高氧化电位的光催化系统中充当氢原子转移试剂：具体而言，磷酸盐产生的以氧为中心的自由基可以从未活化的脂肪族C-H键中提取氢原子（图1B，左上）。受这项工作的启发，作者假设：选取合适的活化试剂可以在友好溶剂中与硼酸的空p轨道之间，以较低的浓度相互作用，从而在温和的光催化条件下释放烷基自由基（图1B左下）。作者的假设得到了证实，由此开发出一种广泛适用的方法，用于从各种烷基硼酸形成烷基自由基，并让生成的自由基参与缺电子烯烃或者其他化合物的官能化反应（图1C）。



Fig. 1. From inspiration to reaction design.（来源：Chem. Sci.）


为了深入了解反应性的机制，作者进行了荧光猝灭实验，并绘制了Stern-Volmer图（图2A）。荧光猝灭实验证实了作者的假设：虽然单独的硼酸和 K 3 PO 4 不会淬灭光催化剂，但当将这两种试剂混合在一起时，可以观察到光催化剂的明显淬灭。接下来，作者进行了明暗实验（图2B），结果表明：当没有光时，反应停止。这一结果表明，该反应不是一个链式过程。另外作者以Ag/AgNO 3 作为参比电极对每个反应组分进行了电化学分析，当将烷基硼酸和磷酸钾混合时，作者检测到一个新的低电位氧化峰（图2C）。核磁共振光谱强化了这些初步观察结果（图2D），当作者在环己基硼酸中加入活化剂时，硼原子的信号显示出明显的高场位移。此外，作者发现将活化试剂与硼酸混合会导致前者的 31 P NMR光谱发生轻微的低场偏移。最后，作者加入了自由基捕获剂，该反应能被很好的抑制（图2E），并且通过高分辨率质谱法检测了自由基捕获产物，该实验表明反应是通过自由基途径进行的。

鉴于这些观察结果，作者提出了图2F所示的机理。首先，光催化剂被蓝光激发，产生的激发态被配合物A猝灭，形成烷基自由基。该自由基加成到α-三氟甲基芳基烯烃上，得到一个CF 3 取代的苯乙烯碳自由基。该自由基通过被还原的光催化剂进行单电子还原，形成碳负离子，然后进行E1cb消除反应，得到所需的产物。

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Fig. 2. Mechanistic experiments.（来源：Chem. Sci.）


筛选出了最优条件后，作者继续对该反应的底物适用性进行探索（Fig. 3）。该条件广泛适用于1aa的脱氟烷基化反应，并显示出出色的选择性和官能团相容性。各种一级硼酸，包括卤代长链烷基硼酸和碘取代的芳族烷基硼酸，都很好地适用，可以以72-82%的收率获得产物（4-9）。各种二级、三级烷基硼酸都可以以良好的产率得到目标产物（10-17）。此外，α-三氟甲基芳基烯烃也有很广泛的适用性（18-43）。当底物具有强吸电子取代基时，会得到混合的产物（44-46）。作者推测在这些反应中，碳负离子中间体被吸电子基团稳定，这使得氟离子的消除更加困难。


Fig. 3. Substrate scope of the defluorinative alkylation reaction.（来源：Chem. Sci.）

紧接着作者又研究了其他自由基受体（Fig. 4），结果表明该活化方式具有良好的适用性。

Fig. 4. Scope with respect to the radical acceptor.（来源：Chem. Sci.）


然后，作者对该反应的应用意义进行了探究（Fig. 5）。首先，作者对各种生物活性分子的衍生物进行了后期脱氟烷基化，获得产物82-90。此外，作者发现酮洛芬、布洛芬和L-薄荷醇衍生的烯基化产物（91-93）可以很好的收率得到。此外，作者进行了克级反应，并通过Suzuki反应进行后续转化。当α-三氟甲基芳基烯烃的苯环具有强吸电子基团时，通过提高反应温度、延长反应时间、增加活化试剂（也可作为碱）的量，可以得到单一的脱氟产物。以前的活化方式对硼酸、硼酸频哪醇酯没有特异的选择性，且作者发现该方法无法对硼酸频哪醇酯进行活化（图5D），当硼频哪醇酯（102）和硼酸（2a）存在于同一反应混合物中时，仅硼酸被活化，这是以前方法无法克服的一个难点。


Fig. 5.（来源：Chem. Sci.）


总结：作者通过无机磷化合物降低了烷基硼酸的氧化电位，使得烷基硼酸能够在光催化反应中得到进一步的应用。此外，作者发现该方法对硼酸有特异性，无法活化硼酸酯，这是之前方法很难克服的问题。另外，作者还对一些天然产物和药物进行了后期功能化。基于本文报道的研究结果，作者相信该方法将促进烷基硼酸作为烷基自由基源，在光氧化还原催化领域中得到进一步的应用。

本篇工作第一通讯作者为南开大学的汪清民教授，博士生岳福阳为该论文的第一作者。宋红健副研究员和董建洋博士后为共同通讯作者，上述研究工作得到了国家自然科学基金（21732002、22077071）和南开大学有机新物质创造前沿科学中心（63181206）的资助。






汪清民课题组简介

 
南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人。研究方向为生态农药和药物创制、环境友好的绿色合成反应。承担科技部、国家自然科学基金委、教育部、天津市等各种科研项目40多项。先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal、Chem. Sci.、Green Chem.、ChemSusChem.、ACS Sustainable Chem. Eng.、Arthritis & Rheumatism、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.等杂志上发表论文300余篇，申请了100多项中国和美国及欧洲等发明专利，已授权80多项中国和美国及欧洲等发明专利，出版著作4部（章）。发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重大农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益。创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。培养毕业了30多名博士生和50多名硕士生，毕业研究生获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文、南开大学优秀硕士学位论文和国家奖学金等。



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