教科书中的经典反应羟醛缩合（Aldol）是一类构建碳-碳键的最重要的有机合成转化之一。作为制备手性β羟基羰基类化合物的首选方法，不对称Aldol反应长期以来得到了很好的发展；基于有机小分子催化或者过渡金属催化的不对称Aldol反应层出不穷。另一方面通过对反应条件及底物的合理选择，无论是syn型还是anti型aldol产物都能够选择性的制备。比如基于Zimmerman–Traxler模型时，syn型产物可以从Z-型的烯醇负离子获得；而anti型产物则可以从E-型的烯醇负离子获得（图1）。虽然单一催化模式的不对称aldol反应取得了巨大的成功，发展从同一类底物出发的立体发散性aldol反应却长期未能解决。

图1 Zimmerman-Traxler模型控制的syn和anti选择性aldol反应

近日，南开大学资伟伟课题组和中科院上海有机化学研究所汤文军课题组合作利用钯/Lewis碱协同催化的策略实现了首例烷氧基联烯与五氟苯酚酯的立体发散性Aldol偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 10.1002/anie.202207621）。以汤文军课题组发展的手性单齿BIBOP作为钯的配体，结合手性BTM为有机小分子Lewis碱催化剂，通过两个催化剂的手性组合，包含邻二手性中心的Aldol型产物的四个全部立体异构体都可以以优秀的立体选择性获得（图2）。通过DFT理论计算研究表明，在π-allyl-Pd的形成过程中，PdH途径的路径需要较高的反应能垒（39.9 kcal mol^-1），能量上不利。基于此，作者提出了一条“质子化氢钯化”的途径（intermolecular protonative hydropalladation），经过该过程产生π-allyl-Pd只需要24.9 kcal mol^-1的活化能，与室温反应条件相吻合。另一方面，作者对Csp3–Csp3键形成过程中新产生的两个手性中心的立体化学是如何控制的进行了研究，揭示了两个催化剂在手性中心控制过程中的内在机制。

图2钯/Lewis碱协同催化立体发散Aldol类型偶联反应

总结：资伟伟和汤文军课题组合作通过Pd/Lewis碱协同催化的策略成功实现了立体发散性的Aldol偶联反应；作者提出了“质子化氢钯化”产生π-allyl-Pd的机理，并且通过理论计算揭示了两个催化剂在手性控制过程的协同机制。该工作为发展金属/有机小分子协同催化解决立体发散性合成提供了思路。

南开大学博士毕业生朱明辉为论文第一作者。相关研究得到了国家自然科学基金委、天津市科技局和南开大学的资助。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202207621