研究成果

仇友爱课题组Nat. Commun.：未活化烷基卤化物的电化学还原氘化 X-MOL资讯

来源：发布时间：2022/07/10

【有机】南开大学仇友爱课题组Nat. Commun.：未活化烷基卤化物的电化学还原氘化

X-MOL资讯 2022-07-10 08:09

具有氘原子标记的化合物在药物化学及有机化学机理研究领域发挥着非常重要的作用。在众多的氘化方法中，有机卤化物的脱卤氘化是选择性合成氘代化合物的重要策略。相较于研究较多的芳基卤化物和活泼的烷基卤化物，未活化烷基卤化物，特别是未活化烷基氯化物的氘化反应仍然很难实现。已报道烷基卤化物的脱卤氘化方法主要借助有机金属试剂实现，例如格氏试剂、有机锂试剂或者有机锡试剂等。近年来，有机电催化广泛应用于氧化还原催化体系，未活化烷基卤化物的电化学还原转化反应受到了广泛关注（ Nature, 2022, 604, 292-297, 点击阅读详细; Science 2022, 376, 410–416, 点击阅读详细）。相较于已经报道的芳基卤化物的电化学还原氘化反应，未活化的烷基卤化物因其较低还原电势和较多的副反应，其选择性的电化学还原氘化仍有很大挑战。

近日， 南开大学 化学学院元素有机化学国家重点实验室 仇友爱课题组 首次报道了一种未活化烷基卤化物通用的选择性电化学还原氘化反应。该反应具有广泛的底物适用范围和极高的氘代率；使用 D ₂O作为氘源；该反应条件温和简单，不需要外加催化剂和还原剂；可以耐受500 mA超高电流且不用牺牲阳极；对后修饰的天然产物也表现出很好的兼容性。

图1. 电化学卤化物氘化反应

作者经过对模板底物的条件筛选，发现使用碳毡作为阳极，铅片作为阴极，DMF作反应溶剂时，只需要加入催化量的电解质（20 mol% TBAI），反应10小时，就能以96%的收率和99%的氘代率得到目标产物。

该反应体系具有良好的底物普适性（图2），作者发现对于烷基溴化物，改变碳链的长度（ 3-7），或者与烷基相连的芳环上拉电子基团（ 10-12）或给电子基团（ 13）都能以极高的氘代率得到目标产物，反应体系同样可以兼容包含杂环（ 18、19）、杂原子（ 20）、酰胺（ 21、23）、N-H键（ 24）以及不饱和键（ 25）的底物。对于溴原子和氯原子同时存在的底物（ 26），该反应体系可以选择性地还原溴原子。另外，该电还原催化模式同样适用于烷基碘化物（ 28）和类卤素（ 32），都表现出良好的底物兼容性和氘代率。另外，对于烷基氯化物（ 33-49），甚至是二级、三级烷基氯化物都可以很好地兼容。值得一提的是，天然产物如雌酮、布洛芬、氨基酸、葡萄糖等的衍生物也都能够顺利进行该反应，高效实现复杂天然分子的后期官能团化（图2）。

图2.反应底物拓展

值得注意的是，在超高电流条件下（500 mA），15分钟即可高效高选择性地完成反应（图3），并且在此条件下同样具备很好的底物兼容性，得到较高的产率和氘代率。反应放大到克级规模，也能非常好地进行。

图3.大电流下的脱卤氘化

接着，作者通过循环伏安法（CV）实验进行了反应机制的研究，观察到烷基溴化物在-3.40V的还原峰（图4a，红线），而没有观察到 D ₂O的明显还原峰（图4a）。同时，TBAI的氧化电位（图4b，粉线，1.0 V）与DIPEA（图4b，蓝线，1.1 V）非常接近。因此，推断出TBAI和DIPEA都可能在这个反应中充当电子供体。值得注意的是，烷基溴的阳极氧化也显示比DIPEA的阳极氧化电位高（绿线）。这解释了阳极牺牲试剂DIPEA的加入，可以抑制烷基溴化物的氧化或分解而提高产率。此外，在没有TBAI的反应体系中，可以清楚地观察到电流的增加，这表明电还原生成的溴阴离子与电解DIPEA生成的阳离子可能原位产生了导电物质（图4c）。根据机理研究和文献报道，作者提出了一个合理的机制（图4d）。该反应由DIPEA和/或TBAI或DMF的阳极氧化开始，同时在阴极上直接还原烷基卤化物，形成相应的烷基自由基 I和卤化物阴离子。自由基 I在阴极上继续被还原成烷基阴离子 II。最后，中间体 II与 D ₂O反应，得到产物 III。阳极上由DIPEA生成的中间体 IV可能与释放的卤素阴离子结合，原位形成可能导电的铵盐。

图4. 反应机理研究

小结

仇友爱课题组发展了一种未活化烷基卤化物的电化学脱卤氘化方法，反应具有高选择性和极高的氘代率； D ₂O被用作一种高效经济的氘源；对底物不同的官能团都表现出良好的耐受性；可以兼容天然产物、药物分子及其衍生物的后修饰结构。超高电流反应为其在有机合成、药物发现和改进，甚至工业生产方面都展现出良好的应用前景。该工作得到了中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。相关成果发表在 Nature Communications 上。南开大学化学学院 仇友爱研究员为唯一通讯作者，南开大学化学学院为唯一通讯单位，2021级博士研究生 李鹏飞为文章第一作者。

Facile and General Electrochemical Deuteration of Unactivated Alkyl Halides

Pengfei Li, Chengcheng Guo, Siyi Wang, Dengke Ma, Tian Feng, Yanwei Wang and Youai Qiu*

Nat. Commun ., 2022, 13, 3774, DOI: 10.1038/s41467-022-31435-9

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