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周其林课题组Nature Catalysis:由氨气出发不对称合成手性氨基酸

来源:研之成理   发布时间:2022/05/17    浏览次数:

本文授权转载自微信公众号研之成理(rationalscience), 原作者:RedHare


南开大学周其林院士课题组最新Nature Catalysis

                RedHare                 研之成理                 2022-05-17 12:26  
第一作者:李茂霖, 潘嘉宾    
通讯作者:周其林    
通讯单位:南开大学    
DOI: 10.1038/s41929-022-00779-2    


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背景介绍      

     

     

氨不仅对化肥工业至关重要,而且在反应性、成本和原子经济性方面是化学合成中极具吸引力的氮源。氨转化的立体化学是很难控制的,只有有限数量的反应被证明对映选择性地从氨气制备手性胺。含有氨气的金属催化反应,由于氨的强路易斯碱性,导致化学选择性和对映选择性差。


       
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本文亮点          

         

         
   

1. 本文介绍了一种直接从氨中制备手性α-氨基酸的方法。通过铜配合物和手性氢键供体的协同作用,卡宾对映选择性地插入到氨的N-H键中,可以以优异的产率和对映选择性构建C-N键。

2. 利用这种方法,将多种重氮酯与氨偶联,制备出天然和非天然手性α-氨基酸,在医药和生物化学研究中有着广泛的应用。该工作为涉及氨的不对称转化提供了一种通用方法。

       
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图文解析          

         

         
   

手性伯胺,包含一个自由的和不受保护的NH2基团,在药物,天然产品和农药中非常普遍(图1a);直接催化不对称合成手性伯胺可以避免多步操作(图1b);氨对映选择性转化的困难源于其强路易斯碱性。氨能形成不具有催化活性的稳定金属络合物;或者,如果它取代一个手性配体生成一个非手性催化剂,它在反应混合物中的存在会导致低对映选择性(图1c)。此外,氨的选择性单烷基化很难实现,因为生成的伯胺比氨的亲核性和碱性更强(图1d)。


本文表明负氢(吡唑基)硼酸酯(Tp)配体的配位赋予铜催化剂耐氨配位性,并确保生成活性卡宾和构建C-N键。手性氢键供体(HBDs)与铜(铜键HBDs)结合后,可作为叶立德中间体后续对映选择性质子转移步骤的质子供体,导致高度对映选择性卡宾插入氨的N-H键(图1e)。

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图1 氨的对映选择性转化:挑战和策略    


通过对反应温度、溶剂、浓度和酯基的评价,该反应可以选择性地得到收率90%,96% e.e.的手性α-氨基酯1(图2a)。在1H NMR谱中,HBD-1芳香族胺上的氢的信号向低场移动,然后逐渐消失(图2b),说明Tp*Cu与HBD-1的络合使氢的屏蔽作用减弱,使其酸性增强;作者进一步合成了不同pKa值的手性酰胺-硫脲催化剂并进行了评价(图2c),实验结果,当使用相同的铜催化剂时,pKa对产率的影响不大;通过DFT发现(图2d),计算结果集中在质子协同转移上,即催化剂上的硫脲基团向ylide提供一个质子,而羰基从ylide获得一个质子。图片

图2 机理研究    


底物范围。作者进一步研究了对映选择性卡宾插入氨氮氢键的底物范围(图3a)。广泛的烷基重氮酯可以与氨反应得到相应的氮氢插入产物(1-11),收率为60-92%,对映选择性为90-98% e.e.。随着重氮酯α-烷基空间位阻的增加,产物的产率下降(671-5),但对映选择性基本保持不变。

图3 底物拓展    


反应应用。为了证明氨氮氢插入反应的合成效用,作者将其应用于合成抗癌药物和许多天然和非天然氨基酸。通过重氮化合物31与氨的对映选择性N-H插入反应制备了手性药物melphalan,该药物含有α-氨基酸部分,用于治疗多发性骨髓瘤,产率为68%,e.e.为93%(图4a)。


此外,使用不同构型的硫脲催化剂可以制备天然和非天然l-和d-氨基酸,本文合成了具有不同官能团(l-32 l-40)的非天然l-氨基酸,这些氨基酸可以通过遗传密码扩展,被位点特异性地并入活细胞和生物体的蛋白质中,34和d-氨基酸可以用来合成镜像非洲猪瘟病毒聚合酶X35(图4b)。图片

图4 反应应用    


原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41929-022-00779-2



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