南开大学元素有机重点实验室

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薛小松课题组Angew. Chem. :亲核单氟甲基化试剂的酸度研究揭示“反常α-氟代效应”

来源:WileyChem   发布时间:2021/03/23    浏览次数:

氟元素是药物化学家的“魔法元素”,氟代常被用来调控先导化合物的pKa,亲脂性,代谢稳定性等。由于其具有最强的电负性,人们普遍认为氟代会增强分子中邻近基团的酸性,这也确实常见于文献。近日,南开大学的薛小松副教授、程津培院士等人通过指示剂重叠法测定了常用亲核单氟甲基化试剂在DMSO中的pKa,并发现α氟代对部分试剂存在酸度弱化这一反常效应,并通过DFT计算揭示了反常效应背后隐藏的原因。




亲核单氟甲基化反应是向分子中引入氟原子最直接有效的方法之一,其中α-氟(苯磺酰基)甲烷类化合物是最为常用的亲核单氟甲基化试剂。中科院上海有机化学所的胡金波课题组、南加州大学的Prakash和Olah课题组以及名古屋工业大学的Shibata课题组在此类试剂和反应的开发方面做出了重要贡献。由于亲核单氟甲基化反应的启动需要外加碱拔取试剂的质子来产生氟代碳负离子,所以试剂的C-H键pKa是理解反应的关键参数。然而,多数试剂的pKa却长久缺失。



作者通过指示剂重叠法测定了常用亲核单氟甲基化试剂在DMSO中的pKa,其范围从中等强度的酸(pKa:8.8)至弱酸(pKa:28.5)。非常有趣的是,作者通过对比亲核单氟甲基化试剂与非氟类似物的pKa发现,与普遍的预期相反,α-氟取代不仅没有增强2F-7F的酸性,反而导致其酸性降低!计算的气相酸度表明,这种反常α-氟代效应并非由溶剂效应所致,而是一种本征特性。


结合DFT计算,作者认为α-氟代的酸弱化效应可能主要源于:(1)碳负离子中氟与碳负中心以及邻近氧原子之间的孤对电子排斥;(2)氟的表观诱导效应由于受到极性饱和效应的影响而被削弱;(3)α-氟对母体酸的稳定化作用。当这三种作用协同,克服氟对碳负离子因强诱导效应带来的稳定作用,就会使α-氟取代表现出酸弱化效应。



此外,最后作者发现这类试剂的pKa与碳负离子的亲核参数N具有较好的相关,意味着C-H酸性越弱,其共轭碱的碱性及亲核性越强。这为新试剂的开发和应用提供了新思路。


总结全文,作者采用指示剂重叠法测定了常用亲核单氟甲基化试剂在DMSO中的pKa,发现了反常α-氟代效应。结合DFT计算,对反常α-氟代效应背后隐藏的原因进行了详细研究,相关研究结果不仅有助于新试剂的理性开发和应用,而且为独特“氟效应”增添了新的认识和理解。



论文信息:

The Acidities of Nucleophilic Monofluoromethylation Reagents: An Anomalous α-Fluorine Effect

Hanliang Zheng, Zhen Li, Jianfang Jing, Xiao-Song Xue*, and Jin-Pei Cheng

论文第一作者为博士研究生郑汉良,通讯作者为薛小松副教授

Angewandte Chemie International Edition  DOI: 10.1002/anie.202015614