南开大学元素有机化学国家重点实验室陈弓教授、何刚研究员团队，开发了一种高效的碳氢活化方法用于具有新颖三维结构环肽化合物的合成。研究人员以天然产物骨架为“模板”，采用钯催化辅助基团导向的策略实现了高难度线性多肽的成环，获得了一系列“形似”天然产物结构的环肽分子，这为构建环肽分子库并用于多肽药物的筛选提供了极为有力开发手段。该论文发表于《美国化学会会志》(J. Am. Chem.
Soc. 2019, 141, 9401)。
环肽分子现阶段是国内外众多课题组研究的热点。由于其具有较强的细胞穿膜性和代谢稳定性，可显著提高了多肽的成药性，为探索小分子和大分子药物之间的“化学空间”提供了一个非常重要的平台，在抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗疟和免疫抑制等多方面展现了极佳的应用前景。然而，与设计合成小分子药物相比，化学家们在构建具有三维空间结构和性质的环肽分子的手段还是较为滞后。
从草本植物锦葵科中分离出的一类环五肽天然产物Hispeptins家族，在异亮氨酸（Ile）侧链的γ-位甲基与肽链末端的芳环形成了非常独特的C(sp3)−C(sp2)链接结构。陈弓教授课题组在之前的工作中，利用碳氢活化策略构建了这一关键的链接结构并完成了它的首次全合成（Org. Lett. 2014, 16, 6488）。受到这类天然产物的结构以及前期工作的启发，研究人员设想是否可以利用这种具有刚性、平面性以及疏水性的苯环支撑结构去构建具有良好三维结构的环肽分子。经过一系列尝试以及合成策略的调整，研究人员发现通过在线性多肽的N-端引入吡啶酰胺（PA）导向基团，在钯催化下对N-端氨基酸侧链上γ-位惰性的烷基碳氢进行活化，并和碘代的芳香氨基酸侧链进行偶联，构建苯环支撑的环状骨架，从而得到的各种环状产物。此策略的的优势在于，线性多肽可以通过简单固相合成方式得到，闭环位点可以拓展到多种氨基酸的γ-位甲基或亚甲基上进行，使得关环产物赋有复杂的骨架结构和立体化学性质。一系列具有良好3D形状的环肽能够被快速高效获得，许多环肽产物分子表现出了高度有序的结构性。更值得一提的是，反应可以在水相中进行且得到令人满意的结果，众多无保护的极性基团，如氨基，羧基，胍基，羟基等都可以兼容，证明了这一策略具有很好的化学正交性，这为构建环肽分子库提供了有力的工具。
