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元素有机化学国家重点实验室(南开大学)

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研究成果

席真、周传政、彭谦合作研究成果: 核糖构象决定RNA断裂速率

发布单位:元素有机化学国家重点实验室   发布时间:2018/10/12    浏览次数:122次

        通过分子内转酯过程的RNA断裂是一个涉及到RNA的加工成熟、代谢和功能调控的基本反应。对这一反应机理的深入研究,不仅可以加深我们对细胞中RNA相关生物过程的理解,还将促进以RNA为靶标的药物设计与开发。


      核糖核苷酸(RNA)的核糖是呋喃糖,主要以South(S)和North(N)两种构象存在,这两种构象可以相互转换,但后者在热力学上更为稳定。最近,席真、周传政团队探讨了核糖构象对RNA断裂速率的影响。他们合成了两个核苷酸模型分子,U
6,3′‑Methano和 U4’‑Me,并引入到RNA链中。在斯洛文尼亚国家核磁中心的Plavec教授的帮助下,通过核磁共振确定了U6,3′‑Methano和U4’‑Me分别被锁定在North和South构象。他们测定了RNA水解的速率,发现不同构象的RNA断裂速率具有如下规律:South锁定RNA >天然RNA>>North锁定RNA。断裂South构象锁定的RNA比断裂North构象锁定的RNA快100倍以上。彭谦课题组通过量化计算对该反应中糖环构象变化进行研究,证实了South构象过渡态(Pathway II)在反应动力学上,较North构象的过渡态(Pathway I)更有优势。其中P-O键的断裂为决速步,并揭示了反应机理可能由于糖环构象变化引发的碱基与Mg离子配位活化相关。因此天然RNA分子可以通过克服一个很小的能垒转变成热力学上不稳定的South构象,然后经过一个更为有利的South过渡态,实现RNA的断裂。该研究结果表明糖环构象对RNA断裂速率有非常显著的影响,这为深入理解细胞内RNA的断裂机制提供了新视角,对以RNA为靶标的药物设计具有理论指导意义。博士生郭丰敏为该论文第一作者,硕士生岳泽昆完成了量化计算部分,为论文第二作者。



       文章链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b06313

      上述研究得到了中组部青年千人计划、国家自然科学基金委、天津市科委、南开大学以及元素有机化学国家重点实验室的资助。