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元素有机化学国家重点实验室(南开大学)

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研究成果

梁广鑫课题组:新型聚酮类海洋天然产物(-)-indoxamycins A和B的全合成

发布单位:元素有机化学国家重点实验室   发布时间:2019/03/22    浏览次数:634次

      海洋天然产物具有结构多样性和生物活性多样性的特点,是新药发现的重要来源之一。2009 年,日本水产株式会社的 Sato 等人从海洋放线菌中分离得到一类新型聚酮类天然产物,并将其命名为indoxamycins AF。该家族天然产物的6个成员都具有共同的 [5.5.6] 三环笼状骨架结构、三取代烯烃侧链及α,β-不饱和羧酸侧链。其特色鲜明的骨架结构上含有包括三个季碳手性中心在内的六个连续的手性中心,且其中两个是相邻的季碳中心。拥挤的核心骨架结构和复杂的立体化学所造成的全合成挑战感及其早期生物活性研究中表现出的与传统化疗药物mitomycin相当的抗肿瘤活性,使该类天然产物吸引了合成化学家和药物化学家的关注。2012年,瑞士苏黎世联邦理工大学的Carreira课题组率先完成了(±)-indoxamycin B的全合成(Angew. Chem. Int. Ed.201251, 3474)。2013年和2014年,浙江大学的丁寒峰课题组分别报道了(−)-indoxamycins AF的不对称全合成(Angew. Chem. Int. Ed.201352, 13256; Chem. Eur. J.,201420, 15053)。


      近期,南开大学梁广鑫课题组发展了一条高效简洁的新合成路线。这一成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上,论文第一作者为胡乃峰博士,通讯作者为梁广鑫教授。他们从廉价易得的R-香芹酮衍生物出发,利用以Pauson-Khand 反应为关键步骤的3步反应快速构建了含甲基季碳手性中心的[5,5,6]三环核心笼状结构,铜催化的1,4-加成构建另一个相邻的含甲基季碳手性中心,然后利用逆氧杂迈克尔加成/1,2-加成/氧杂迈克尔加成串联反应高效引入丁烯基侧链,后期通过1,3-羰基化合物的烷基化实现第三个含甲基季碳手性中心的构筑,最终以13步反应完成了(-)-indoxamycin A 的全合成。在(-)-Indoxamycin B的全合成中,他们则通过Mukaiyama aldol 反应构建目标分子个性化的羟甲基季碳中心,最终以总路线16步反应完成其全合成。值得注意的是,这个合成策略如果从S-香芹酮出发,则能够以相同的路线实现 (+)-indoxamycins A 和B 的全合成,从而对目标天然产物和其镜像异构体的生物活性研究都可以提供方便的物质支持。这对天然产物镜像异构体生物功能性探索越来越重视的药物发现研究有着重要的应用价值。


该论文作者为:Naifeng Hu, Changming Dong, Cuifang Zhang, Guangxin Liang
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Total synthesis of (−)-Indoxamycins A and B
Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201902043

导师介绍
梁广鑫